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腫瘍細胞株のプロテオーム活性のランドスケープが薬物反応を決定する
Proteome activity landscapes of tumor cell lines determine drug responses.
PMID: 32686665 DOI: 10.1038/s41467-020-17336-9.
抄録
癌細胞株（CCL）のゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、薬剤応答を統合的に解析することは、薬剤作用の分子機構を明らかにするための新たなアプローチである。我々は、125のCCLから1万個のタンパク質と5万5千個のリン酸化部位（pサイト）の定量データを取得し、統合することにより、このパラダイムをプロテオーム活性ランドスケープの測定に拡張しています。これらのデータは、タンパク質とp-サイトを文脈化し、薬剤感受性を予測するために使用されます。例えば、プロゲステロン受容体（PGR）のリン酸化は、ラロキシフェンのようなエストロゲンシグナルを調節する薬剤に対する感受性と関連していることを発見しました。また、アデニル酸キナーゼアイソザイム1（AK1）は、シタラビンのようなメタボリック拮抗薬を不活性化することも明らかにしています。その結果、AK1 の高値は Cytarabine を投与された急性骨髄性白血病患者の生存率の低下と相関しており、AK1 は患者層別化マーカーとして、また薬物標的としての可能性があることが明らかになりました。我々は ATLANTiC (http://atlantic.proteomics.wzw.tum.de) と呼ばれるインタラクティブなウェブアプリケーションを提供しており、コミュニティはこの研究によって生成された数千もの新規機能関連を探索することができます。
Integrated analysis of genomes, transcriptomes, proteomes and drug responses of cancer cell lines (CCLs) is an emerging approach to uncover molecular mechanisms of drug action. We extend this paradigm to measuring proteome activity landscapes by acquiring and integrating quantitative data for 10,000 proteins and 55,000 phosphorylation sites (p-sites) from 125 CCLs. These data are used to contextualize proteins and p-sites and predict drug sensitivity. For example, we find that Progesterone Receptor (PGR) phosphorylation is associated with sensitivity to drugs modulating estrogen signaling such as Raloxifene. We also demonstrate that Adenylate kinase isoenzyme 1 (AK1) inactivates antimetabolites like Cytarabine. Consequently, high AK1 levels correlate with poor survival of Cytarabine-treated acute myeloid leukemia patients, qualifying AK1 as a patient stratification marker and possibly as a drug target. We provide an interactive web application termed ATLANTiC (http://atlantic.proteomics.wzw.tum.de), which enables the community to explore the thousands of novel functional associations generated by this work.