軽度から中等度の機械的慢性腰痛（LBP）のラットモデルにおけるJ-2156の抗痛覚過敏効果を臨床的に利用可能な鎮痛剤・補助剤と比較して評価

Assessment of the anti-hyperalgesic efficacy of J-2156, relative to clinically available analgesic/adjuvant agents in a rat model of mild to moderate chronic mechanical low back pain (LBP).

• Andy Kuo
• Jacintha Lourdesamy
• Janet R Nicholson
• Laura Corradini
• Smith T Maree

抄録

慢性機械的腰痛（cLBP）は、障害の主要な原因であり、国際的に大きな社会経済的負担となっている。非特異的腰痛の生涯有病率は約84％であり、cLBPの有病率は約23％である。臨床的に入手可能な鎮痛剤や補助薬では、cLBP患者の疼痛緩和が不十分であることが多い。そのため、効果的で忍容性の高い薬剤の開発が急務となっている。雄性Sprague-Dawleyラットの腰椎椎間板にL4/L5およびL5/L6の浅い環状穿刺（5X）を5回行った14日後、L4/L5（一次）およびL1（二次）の腰椎軸方向深部組織に機械的痛覚過敏が完全に発現した。重要なことは、後肢の機械的アロディニーアは存在しなかったことである。28日目から、臨床的に利用可能な4種類の鎮痛・補助薬（ギャバペンチン、モルヒネ、メロキシカム、アミトリプチリン）を用いて、軽度から中等度のLBP-5Xラットモデルの顔面の妥当性を評価した。さらに、高選択性低分子ソマトスタチン4型受容体アゴニストであるJ-2156の抗多汗症効果を評価しました。試験した最高用量（それぞれ100および30mg/kg）のガバペンチンおよびメロキシカムの単回i.p.ボーラス投与では、二次性痛覚過敏（L1）は緩和されたが、一次性痛覚過敏（L4/5）は緩和されなかった。1mg/kgのモルヒネはこれらの組織における一次性および二次性の痛覚過敏を緩和したが、アミトリプチリンは試験した用量では効果を欠いていた。これらの所見は、我々のモデルの妥当性を証明している。J-2156を10および30mg/kg投与すると、L1の腰部軸方向深部組織の二次性痛覚過敏が緩和されたが、L4/L5の対応する組織の一次性痛覚過敏は有意ではない傾向を示した。

Chronic mechanical low back pain (cLBP) is a leading cause of disability and a major socio-economic burden internationally. The lifetime prevalence of non-specific LBP is approximately 84%, with the prevalence of cLBP at about 23%. Clinically available analgesic/adjuvant medications often provide inadequate pain relief in patients experiencing cLBP. Hence, the urgency for discovery of effective and better tolerated medications. Fourteen days after the induction of 5 shallow annular punctures (5X) in the lumbar intervertebral discs at L4/L5 and L5/L6 in male Sprague-Dawley rats, mechanical hyperalgesia was fully developed in the lumbar axial deep tissues at L4/L5 (primary) and L1 (secondary). Importantly, mechanical allodynia in the hindpaws was absent. From day 28, we assessed the face validity of our mild to moderate LBP-5X rat model using four clinically available analgesic/adjuvant drugs, namely gabapentin, morphine, meloxicam and amitriptyline relative to vehicle. Additionally, the anti-hyperalgesic effects of J-2156, a highly selective small molecule somatostatin type 4 receptor agonist was assessed. Single i.p. bolus doses of gabapentin and meloxicam at the highest doses tested (100 and 30 mg/kg respectively) alleviated secondary hyperalgesia (L1) but not primary hyperalgesia (L4/5). Morphine at 1 mg/kg alleviated both primary and secondary hyperalgesia in these tissues, whereas amitriptyline at the doses tested, lacked efficacy. These findings attest to the face validity of our model. J-2156 at 10 and 30 mg/kg alleviated secondary hyperalgesia in the lumbar axial deep tissues at L1 with a non-significant trend for relief of primary hyperalgesia in the corresponding tissues at L4/L5 in these animals.

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