Drp-1はリポ多糖類誘導性血管透過性亢進症の治療標的となる可能性が示唆された

Drp-1 as Potential Therapeutic Target for Lipopolysaccharide-Induced Vascular Hyperpermeability.

• Xu Luo
• Shumin Cai
• Yunfeng Li
• Guicheng Li
• Yuanyuan Cao
• Chenmu Ai
• Youguang Gao
• Tao Li

抄録

ミトコンドリア依存性のアポトーシスシグナル伝達は、血管過疎症（VH）の病態形成に重要な役割を果たしている。Dynamin-related protein-1-(Drp-1-)を介したミトコンドリア分裂は、ミトコンドリアの恒常性維持に重要な役割を果たしている。本研究では、リポ多糖（LPS）によって誘導されるVHに対する抵抗性にDrp-1がどのように関与しているかを研究した。ラットに15mg/kgのLPSを投与し、ラット肺微小血管内皮細胞を500ng/mlのLPSに曝露したところ、Drp-1が減少していることが明らかになった。その結果、Drp-1の枯渇はLPSによって誘導されるミトコンドリア依存性のアポトーシスを著しく悪化させることが明らかになった（アポトーシスの減少、ミトコンドリア膜電位（MMP）の脱分極、カスパーゼ3とカスパーゼ9の活性化など）。FITC-デキストランフラックスの増加は、内皮バリアの障害を示唆していた。さらに、Drp-1の過剰発現は、ミトコンドリア質量の減少とPINK1発現の増加とミトコンドリアParkinの増加によって証明されるように、LPSによって誘発された内皮の過疎化を防ぎ、ミトファジーをアップレギュレートした。しかし、マイトファジー阻害剤である３-メチルアデニンは、Ｄｒｐ-１のこれらの保護効果をブロックした。さらに、ミトコンドリア分裂阻害剤1を用いてDrp-1を阻害すると、LPS誘発性のマイトファジーが著しく阻害され、LPS誘発性VHが悪化したが、これはFITC-デキストランの外への滲出量の増加によって示された。以上の結果から、Drp-1はミトコンドリア依存性のアポトーシスに対する抵抗力を強化し、ミトファジーを制御することでLPS誘発性静脈炎の治療標的となる可能性が示唆された。

Mitochondria-dependent apoptotic signaling has a critical role in the pathogenesis of vascular hyperpermeability (VH). Dynamin-related protein-1- (Drp-1-) mediated mitochondrial fission plays an important role in mitochondrial homeostasis. In the present study, we studied the involvement of Drp-1 in resistance to VH induced by lipopolysaccharide (LPS). To establish the model of LPS-induced VH, LPS at 15 mg/kg was injected into rats and rat pulmonary microvascular endothelial cells were exposed to 500 ng/ml LPS . We found that depletion of Drp-1 remarkedly exacerbated the mitochondria-dependent apoptosis induced by LPS, as evidenced by reduced apoptosis, mitochondrial membrane potential (MMP) depolarization, and activation of caspase-3 and caspase-9. Increased FITC-dextran flux indicated endothelial barrier disruption. In addition, overexpression of Drp-1 prevented LPS-induced endothelial hyperpermeability and upregulated mitophagy, as evidenced by the loss of mitochondrial mass and increased PINK1 expression and mitochondrial Parkin. However, the mitophagy inhibitor, 3-Methyladenine, blocked these protective effects of Drp-1. Furthermore, inhibition of Drp-1 using mitochondrial division inhibitor 1 markedly inhibited LPS-induced mitophagy and aggravated LPS-induced VH, as shown by increased FITC-dextran extravasation. These findings implied that Drp-1 strengthens resistance to mitochondria-dependent apoptosis by regulating mitophagy, suggesting Drp-1 as a possible therapeutic target in LPS-induced VH.

Copyright © 2020 Xu Luo et al.