TGF-βはアセチル化KLF5によるBcl-2の誘導とタンパク質の安定化を介して前立腺癌のドセタキセル抵抗性を引き起こす

TGF-β causes Docetaxel resistance in Prostate Cancer via the induction of Bcl-2 by acetylated KLF5 and Protein Stabilization.

• Yixiang Li
• Baotong Zhang
• Lingwei Xiang
• Siyuan Xia
• Omer Kucuk
• Xingming Deng
• Lawrence H Boise
• Jin-Tang Dong

抄録

前立腺がんは、米国におけるがん関連死因の第2位である。ホルモン抵抗性前立腺がんの第一選択治療として、ドセタキセル（DTX）治療は、最終的にはほとんどの患者さんがDTX抵抗性を発症するため、最適な治療法ではありません。本研究では、TGF-βが前立腺癌のDTX抵抗性にどのような影響を及ぼすかを検討した。 DU 145細胞およびPC-3細胞におけるDTXの細胞毒性をCCK-8およびMatrigelコロニー形成アッセイで測定した。DU 145細胞のDTX耐性を異種移植腫瘍形成モデルで調べた。ルシフェラーゼレポーターシステムを用いて転写活性を測定した。遺伝子発現をRT-qPCRおよびウェスタンブロット法で解析した。 その結果、KLF5はTGF-β誘導性DTX抵抗性に必須であることが明らかになった。さらに、KLF5のリジン369位のアセチル化がDTX抵抗性を仲介していることを明らかにした。また、TGF-β/アセチル化されたKLF5シグナル伝達軸がBcl-2の発現を転写的に活性化することを示した。さらに、DTXによるBcl-2の分解はプロテアソーム経路に依存しており、TGF-βはDTXによるBcl-2のユビキチン化を阻害することを明らかにした。 本研究では、TGF-β-アセチル化されたKLF5-Bcl-2シグナル伝達軸が前立腺癌におけるDTX抵抗性を仲介していることを明らかにし、TGF-β-アセチル化されたKLF5-Bcl-2シグナル伝達軸を阻害することで、前立腺癌の化学抵抗性を臨床的に解明できる可能性があることを示しました。

Prostate cancer is the second leading cause of cancer-related death in the United States. As a first line treatment for hormone-refractory prostate cancer, docetaxel (DTX) treatment leads to suboptimal effect since almost all patients eventually develop DTX resistance. In this study, we investigated whether and how TGF-β affects DTX resistance of prostate cancer. Cytotoxicity of DTX in DU 145 and PC-3 cells was measured by CCK-8 and Matrigel colony formation assays. Resistance to DTX in DU 145 cells was examined in a xenograft tumorigenesis model. A luciferase reporter system was used to determine transcriptional activities. Gene expression was analyzed by RT-qPCR and Western blotting. We found that KLF5 is indispensable in TGF-β-induced DTX resistance. Moreover, KLF5 acetylation at lysine 369 mediates DTX resistance and . We showed that the TGF-β/acetylated KLF5 signaling axis activates Bcl-2 expression transcriptionally. Furthermore, DTX-induced Bcl-2 degradation depends on a proteasome pathway, and TGF-β inhibits DTX-induced Bcl-2 ubiquitination. Our study demonstrated that the TGF-β-acetylated KLF5-Bcl-2 signaling axis mediates DTX resistance in prostate cancer and blockade of this pathway could provide clinical insights into chemoresistance of prostate cancer.

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