CD70とB7-H3を標的としたタンデムCAR-T細胞は、複数の固形腫瘍に対して前臨床試験で強力な活性を示した

Tandem CAR-T cells targeting CD70 and B7-H3 exhibit potent preclinical activity against multiple solid tumors.

• Meijia Yang
• Xin Tang
• Zongliang Zhang
• Lei Gu
• Heng Wei
• Shasha Zhao
• Kunhong Zhong
• Min Mu
• Cheng Huang
• Caiying Jiang
• Jianguo Xu
• Gang Guo
• Liangxue Zhou
• Aiping Tong

抄録

キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法後の再発は、固形腫瘍上の抗原の不均一な発現や変異が原因であることを考えると、2つの腫瘍関連抗原を組み合わせて標的化することで、この問題を軽減し、T細胞の抗腫瘍活性を高めることができるのではないかと考えた。 CD70とB7-H3の共発現レベルを複数の腫瘍組織サンプルで解析した。さらに、The Cancer Genome Atlas and Gene Expression Profiling Interactive Analysisデータベースから2つの抗原が同定された。抗原結合ドメインの異なる2つのCD70標的CAR、truncated CD27およびCD70特異的一本鎖抗体フラグメント（scFv）は、より適切な標的-抗原結合部位をスクリーニングするために設計された。その結果、2価タンデムCAR(TanCAR)を設計し、TanCAR-T細胞とTanCAR-T細胞の抗腫瘍効果をさらに評価した。 その結果、CD70とB7-H3の共発現は、メラノーマだけでなく、腎臓、乳房、食道、肝臓、大腸癌、グリオーマ、グリオーマなどの複数の腫瘍タイプで観察された。CD70特異的scFvの結合部位を持つCD70標的CAR-T細胞は、CD70腫瘍細胞に対してより高い親和性と抗腫瘍効果を示した。TanCAR-T細胞は、2つの標的抗原を発現する腫瘍細胞に遭遇した場合、非特異的CAR-T細胞よりも細胞溶解とサイトカイン放出の能力を高めた。さらに、低用量のTanCAR-T細胞は、肺癌やメラノーマの異種移植片を効果的に制御し、治療した動物の全生存期間を改善することができました。 CD70とB7-H3を標的としたTanCAR-T細胞は、強化された抗腫瘍機能を示し、固形癌やメラノーマに対する治療における抗原の異質性と多様性の問題を改善しました。

Given that heterogeneous expression and variants of antigens on solid tumors are responsible for relapse after chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, we hypothesized that combinatorial targeting two tumor-associated antigens would lessen this problem and enhance the antitumor activity of T cells. The co-expression level of CD70 and B7-H3 was analyzed in multiple tumor tissue samples. Further, two putative antigens were identified in The Cancer Genome Atlas and Gene Expression Profiling Interactive Analysis database. Two CD70 targeted CARs with different antigen binding domain, truncated CD27 and CD70 specific single-chain antibody fragment (scFv), were designed to screen a more suitable target-antigen binding moiety. Accordingly, we designed a bivalent tandem CAR (TanCAR) and further assessed the anti-tumor efficacy of TanCAR-T cells and . Our results indicated that co-expression of CD70 and B7-H3 was observed on multiple tumor types including kidney, breast, esophageal, liver, colon cancer, glioma as well as melanoma. The CD70 targeted CAR-T cells with binding moiety of CD70 specific scFv exhibit a higher affinity and antitumor effect against CD70 tumor cells. TanCAR-T cells induced enhanced ability of cytolysis and cytokine release over unispecific CAR-T cells when encountering tumor cells expressing two target-antigens. Further, low doses of TanCAR-T cells could also effectively control the lung cancer and melanoma xenografts and improved overall survival of the treated animals. TanCAR-T cells targeting CD70 and B7-H3 exhibit enhanced antitumor functionality and improve the problem of antigenic heterogeneity and variant in the treatment against solid tumor and melanoma.

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