急性外傷性脳損傷におけるマスト細胞活性化、神経炎症、タイトジャンクション蛋白質の異常

Mast Cell Activation, Neuroinflammation, and Tight Junction Protein Derangement in Acute Traumatic Brain Injury.

• Duraisamy Kempuraj
• Mohammad Ejaz Ahmed
• Govindhasamy Pushpavathi Selvakumar
• Ramasamy Thangavel
• Sudhanshu P Raikwar
• Smita A Zaheer
• Shankar S Iyer
• Casey Burton
• Donald James
• Asgar Zaheer

抄録

外傷性脳損傷（TBI）は、脳の一次的損傷と二次的損傷を介して死亡または永久的な障害を引き起こす世界的な主要な健康問題の一つである。TBIは脳の一次損傷を引き起こし、二次損傷を引き起こす神経炎症反応に関連した脳内マスト細胞を含むグリア細胞や免疫・炎症細胞を活性化させる。多くのTBI患者では、新しい治療法により生存率や神経学的欠損は有意に改善しているが、TBIを介した神経炎症、神経変性、認知機能障害の根本的な病態生理については理解されていない。本研究では、体重減少誘発性TBIにおける肥満細胞と神経炎症の解析を行った。肥満細胞の活性化についてはトルイジンブルー染色、血清ケモカインC-Cモチーフリガンド2（CCL2）については酵素免疫吸着法（ELISA）、プロテアーゼ活性化受容体2（PAR-2）についてはプロテアーゼ活性化受容体2（PAR-2）を用いて解析した。肥満細胞と炎症関連タンパク質、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、血液脳関門タイトジャンクション関連クラウディン5とゾヌラ・オクルーデンズ-1（ZO-1）タンパク質の発現をTBIマウスの脳内で観察した。肥満細胞の活性化とその数は、TBIなしの偽コントロール脳と比較して、24hおよび72h TBIの脳で増加した。TBI後のマウス脳は、偽コントロール脳と比較して、CCL2、PAR-2、VEGFR2の発現が増加し、クラウディン5とZO-1の発現の異常が認められた。TBIは肥満細胞の活性化、神経炎症、BBB透過性の増加に伴うタイトジャンクションタンパクの異常を引き起こす可能性がある。肥満細胞活性化を阻害することで、TBIにおける神経免疫応答やグリア細胞活性化に関連した神経炎症や神経変性が抑制されることが示唆された。

Traumatic brain injury (TBI) is one of the major health problems worldwide that causes death or permanent disability through primary and secondary damages in the brain. TBI causes primary brain damage and activates glial cells and immune and inflammatory cells, including mast cells in the brain associated with neuroinflammatory responses that cause secondary brain damage. Though the survival rate and the neurological deficiencies have shown significant improvement in many TBI patients with newer therapeutic options, the underlying pathophysiology of TBI-mediated neuroinflammation, neurodegeneration, and cognitive dysfunctions is understudied. In this study, we analyzed mast cells and neuroinflammation in weight drop-induced TBI. We analyzed mast cell activation by toluidine blue staining, serum chemokine C-C motif ligand 2 (CCL2) level by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and proteinase-activated receptor-2 (PAR-2), a mast cell and inflammation-associated protein, vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), and blood-brain barrier tight junction-associated claudin 5 and Zonula occludens-1 (ZO-1) protein expression in the brains of TBI mice. Mast cell activation and its numbers increased in the brains of 24 h and 72 h TBI when compared with sham control brains without TBI. Mouse brains after TBI show increased CCL2, PAR-2, and VEGFR2 expression and derangement of claudin 5 and ZO-1 expression as compared with sham control brains. TBI can cause mast cell activation, neuroinflammation, and derangement of tight junction proteins associated with increased BBB permeability. We suggest that inhibition of mast cell activation can suppress neuroimmune responses and glial cell activation-associated neuroinflammation and neurodegeneration in TBI.

Copyright © 2020 Duraisamy Kempuraj et al.