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TP53突然変異のランドスケープを計算科学的に解析すると、頭頸部扁平上皮癌における予後の鍵となるシグネチャーと明確な経路が明らかになる
Computational analysis of TP53 mutational landscape unveils key prognostic signatures and distinct pathobiological pathways in head and neck squamous cell cancer.
PMID: 32684626 DOI: 10.1038/s41416-020-0984-6.
抄録
背景:
腫瘍抑制遺伝子TP53の変異は、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）において最も頻度の高い体細胞ゲノム変化である。しかしながら、特定のTP53突然変異が異なるHNSCCサブグループにおいて明確な臨床的および病態生理学的意義を有するかどうかはまだ明らかではない。
BACKGROUND: Mutations of the tumour-suppressor gene TP53 are the most frequent somatic genomic alterations in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). However, it is not yet clear whether specific TP53 mutations bear distinct clinical and pathophysiological significance in different HNSCC subgroups.
方法:
The Cancer Genome Atlas (TCGA)に掲載されている 415 例のHNSCC 症例を対象に、TP53 変異の系統的なバイオインフォマティクス評価を行った。以下の特徴を分析し、既知の臨床病理学的変数と相関させた：TP53の変異プロファイル、位置（二次構造内およびp53タンパク質の予測ドメイン）、よく知られたホットスポット変異。インターアクトーム-ゲノム-トランスクリプトームネットワーク解析により、異なる遺伝子ネットワークが強調された。患者の全生存期間に基づく新しい予後分類システムを開発するためのアルゴリズムが生成された。
METHODS: A systematic bioinformatics appraisal of TP53 mutations was performed on 415 HNSCC cases available on The Cancer Genome Atlas (TCGA). The following features were analysed and correlated with known clinicopathological variables: mutational profile of TP53, location (within secondary structure and predicted domains of p53 protein) and well-known hotspot mutations. Interactome-genome-transcriptome network analysis highlighted different gene networks. An algorithm was generated to develop a new prognostic classification system based on patients' overall survival.
結果:
造血幹細胞におけるTP53変異は、解剖学的に異なる部位で明確な違いを示した。TP53の変異プロファイルはHNSCCにおける独立した予後因子であった。我々の新しい分類アルゴリズムによって同定された死亡リスクの高い突然変異は、TCGA HNSCCデータベースの独立した予後因子であった。最後に、ネットワーク解析の結果、p53の分子経路は部位や変異に応じて異なることが示唆された。
RESULTS: TP53 mutations in HNSCCs exhibited distinct differences in different anatomical sites. The mutational profile of TP53 was an independent prognostic factor in HNSCC. High risk of death mutations, identified by our novel classification algorithm, was an independent prognostic factor in TCGA HNSCC database. Finally, network analysis suggested that distinct p53 molecular pathways exist in a site- and mutation-specific manner.
結論:
TP53の変異プロファイルは、HNSCC患者における独立した予後因子として機能する可能性があり、部位特異的な生物学的ネットワークと関連している。
CONCLUSIONS: The mutational profile of TP53 may serve as an independent prognostic factor in HNSCC patients, and is associated with distinctive site-specific biological networks.