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リステリオリシンOサブユニットワクチンはリステリア・モノサイトゲネスに対する保護効果がある
A listeriolysin O subunit vaccine is protective against Listeria monocytogenes.
PMID: 32684498 DOI: 10.1016/j.vaccine.2020.06.049.
抄録
リステリア・モノサイトゲネスは、リステリア症という生命を脅かす病気の原因となる細胞内病原体です。リステリオリジンO（LLO）は、L. monocytogenesの細胞内ライフサイクルにおいて重要な役割を果たし、病原体の発生に欠かせない重要な病原性因子である。また、LLOは殺菌免疫に関与するT細胞の優性抗原であり、T細胞のアジュバントとして作用することが提案されていた。本研究では、LLOのC末端ドメインの先端に位置するトレオニン-ロイシン対であるコレステロール認識モチーフを2つのグリシン残基で置換した新規な全長LLOトキソイド（LLO）を作製した。その結果、LLOはコレステロールと結合して毛穴を形成する能力を失った。重要なことは、LLOは上皮細胞やマクロファージの表面に結合したままであり、抗原提示細胞に効率よく取り込まれることを示唆していた。次に、LLOがマウスをL. monocytogenes感染から保護するための抗原およびアジュバントとして使用できるかどうかを決定した。マウスにLLOを単独で、またはコレラ毒素またはAlumをアジュバントとして併用して免疫した。その結果、LLO単独またはTh2誘導アジュバントであるAlumと併用して免疫したマウスは、L. monocytogenesから保護されないことがわかった。一方，LLOと実験的アジュバントであるコレラ毒素を併用して免疫したマウスでは，感染3日後に肝臓と脾臓の細菌負荷が有意に減少したことから，L.モノサイトゲネスに対する防御効果が認められた．この免疫化レジメンは、Th1、Th2、およびTh17の混合反応とLLO中和抗体の生成を誘発した。さらに、私たちは、B細胞は妊娠していない若いマウスのモデルでは不要であったのに対し、免疫化による細菌負荷の減少にはT細胞が必要であることを明らかにした。以上のことから，LLOは，Th1駆動型アジュバントを含むサブユニットワクチンによるL. monocytogenesに対する防御免疫誘導のための有望なワクチン抗原であることが明らかになった．
Listeria monocytogenes is a facultative intracellular pathogen responsible for the life-threatening disease listeriosis. The pore-forming toxin listeriolysin O (LLO) is a critical virulence factor that plays a major role in the L. monocytogenes intracellular lifecycle and is indispensable for pathogenesis. LLO is also a dominant antigen for T cells involved in sterilizing immunity and it was proposed that LLO acts as a T cell adjuvant. In this work, we generated a novel full-length LLO toxoid (LLO) in which the cholesterol-recognition motif, a threonine-leucine pair located at the tip of the LLO C-terminal domain, was substituted with two glycine residues. We showed that LLO lost its ability to bind cholesterol and to form pores. Importantly, LLO retained binding to the surface of epithelial cells and macrophages, suggesting that it could efficiently be captured by antigen-presenting cells. We then determined if LLO can be used as an antigen and adjuvant to protect mice from L. monocytogenes infection. Mice were immunized with LLO alone or together with cholera toxin or Alum as adjuvants. We found that mice immunized with LLO alone or in combination with the Th2-inducing adjuvant Alum were not protected against L. monocytogenes. On the other hand, mice immunized with LLO along with the experimental adjuvant cholera toxin, were protected against L. monocytogenes, as evidenced by a significant decrease in bacterial burden in the liver and spleen three days post-infection. This immunization regimen elicited mixed Th1, Th2, and Th17 responses, as well as the generation of LLO-neutralizing antibodies. Further, we identified T cells as being required for immunization-induced reductions in bacterial burden, whereas B cells were dispensable in our model of non-pregnant young mice. Overall, this work establishes that LLO is a promising vaccine antigen for the induction of protective immunity against L. monocytogenes by subunit vaccines containing Th1-driving adjuvants.
Published by Elsevier Ltd.