直接的な疾患診断と特定の SNP マーカー効果を考慮したホルスタイン牛の生存解析

Survival analyses in Holstein cows considering direct disease diagnoses and specific SNP marker effects.

• T Shabalina
• T Yin
• S König

抄録

本研究の目的は、ホルスタイン牛の寿命に及ぼす健康障害と特定の SNP マーカーの影響を生存率解析により推論することである。長寿とは、初産牛が産まれてから淘汰されるまでの期間を反映した生産寿命（LPL）と定義した。この点を考慮して、2004 年 1 月から 2017 年 12 月までの初産期の分娩日を持つ 57 の大規模牛群のホルスタイン牛 129,386 頭の長寿記録を検討した（30.27%の記録は打ち切り）。泌乳期1、2、3の3つのステージに分けて、爪疾患、乳房疾患、代謝疾患、雌性受胎障害という総合的なカテゴリーから特定の疾患を抽出した。授乳期1は分娩から在乳日数（DIM）59まで、授乳期2はDIM60からDIM299まで、授乳期3はDIM300から次の分娩日までの期間とした。疾患が淘汰リスク比に及ぼす影響は、ワイブル比例ハザードモデルを用いて推定しました。この点で、我々は 3 種類のモデル化戦略を用いた。モデル化戦略 M1S では、同一診断に対する異なる受胎率と泌乳段階のバイナリー疾患を説明変数として別個の実行でモデル化した。モデル化戦略M3Sでは、同一診断について、同一パリティのステージ1、2、3からの疾患を同時に含んだ。モデル化戦略M9Sは、異なる授乳ステージからの同一診断の疾患と、3つのパリティすべてからの同一診断の疾患を同時に考慮することを意味していた。M1SとM3Sのカリングリスクに対する同一疾患の影響は類似しており、より遅い授乳期とパリティで記録された疾患の有害な影響が増加していました。LPL に最も強い影響を及ぼす疾患は、第 3 授乳中期に記録された臨床および不顕性乳房炎で、カリングリスクはそれぞれ 2.59 と 2.40 であり、第 3 授乳後期からのクロー障害（カリングリスクは 1.85 から 2.29 の範囲内）であった。第1子と第3子の特定の段階の疾患を考慮した場合のLPLの有効性（カリングの割合を無視した場合；h）と同等性（カリングの割合を考慮した場合；h）はかなり低かった（h：0.02～0.17；h：0.01～0.12）。同じ病気の診断をステージ（M3S）と授乳期（M9S）にまたがって同時に考慮した場合、LPLの遺伝率は増加した。生存解析において、説明変数として疾患を無視することは、一般的に遺伝的なLPLの分散とLPLの遺伝的遺伝率の低下と関連していた。ゲノムワイドな LPL の関連性研究は、17,362 頭のジェノタイプを持つ牛からの推定された退行証明に基づいて行われた。Bos taurus autosomes 1, 4, 10, 13, 28に位置する6つのSNPがLPLと有意に関連していました（5%の偽発見率を使用）。Ensembl による遺伝子アノテーションにより、乳牛の寿命に直接（疾患抵抗性メカニズムを介して）または間接的に（乳生産性を介して）影響を与える 4 つの候補遺伝子 ETV1、ONECUT1、MACROD2、SIRT1 が同定されました。有意に関連する 6 つの SNP の遺伝子型は、ワイブルハザードモデルで固定効果として考慮されたが、淘汰リスクへの影響は有意ではなかった。1つのSNPを個別に、または6つのSNPを同時に考慮したすべてのSNPベースの生存モデルにおけるLPLの遺伝率は0.05(h)および0.12(h)であった。ゲノムワイドな関連において有意に関連するSNPの数が少なく、生存解析において特定のSNPがLPLに及ぼす影響が小さいことは、長寿の多遺伝性を強調している。

The aim of the present study was to infer influences of health disorders and of specific SNP markers on longevity in Holstein cows via survival analyses. Longevity was defined as the length of productive life (LPL), reflecting the interval from first calving until the culling or censoring date. In this regard, we considered longevity records from 129,386 Holstein cows from 57 large-scale herds, with calving dates in first parity between January 2004 and December 2017 (30.27% censored records). We selected specific diseases from the overall categories claw disorders, udder diseases, metabolic disorders, and female fertility disorders within 3 stages of parities 1, 2, and 3. Lactation stage 1 was the period from calving to days in milk (DIM) 59, lactation stage 2 from DIM 60 to DIM 299, and lactation stage 3 from DIM 300 to the next calving date. The effects of the diseases on culling risk ratios were estimated via Weibull proportional hazards models. In this regard, we used 3 different modeling strategies. In modeling strategy M1S, binary diseases from different parities and lactation stages for the same diagnosis were modeled as explanatory variables in separate runs. Modeling strategy M3S included diseases for the same diagnosis from stage 1, 2, and 3 in the same parity simultaneously. Modeling strategy M9S implied consideration of diseases for the same diagnosis from different lactation stages and from all 3 parities simultaneously. The effect of the same diseases on culling risks from M1S and M3S were similar, with increasing detrimental effect of diseases recorded in later lactation stages and parities. The strongest disease effect on LPL was detected for clinical and subclinical mastitis recorded in the middle of the third lactation, with culling risks of 2.59 and 2.40, respectively, and for claw disorders from the last stage in third lactation (culling risks in the range from 1.85 to 2.29). The effective (ignoring the proportion of censoring; h) and equivalent (considering proportion of censoring; h) heritabilities for LPL when considering diseases from specific stages in parities 1 and 3 were quite low ( h: 0.02 - 0.17; h: 0.01 - 0.12). Simultaneous consideration of same disease diagnoses across stages (M3S) and across lactations (M9S) contributed to a LPL heritability increase. Ignoring diseases as explanatory variables in survival analyses was generally associated with a decline of genetic LPL variances and LPL heritabilities. A genome-wide association study for LPL was based on estimated de-regressed proofs from 17,362 genotyped cows. Six SNP located on Bos taurus autosomes 1, 4, 10, 13, and 28 were significantly associated with LPL (using a 5% false discovery rate). Gene annotations via Ensembl identified the 4 potential candidate genes ETV1, ONECUT1, MACROD2, and SIRT1, which directly (via disease resistance mechanisms) or indirectly (via milk productivity) influence dairy cow longevity. Genotypes of the 6 significantly associated SNP were considered as fixed effects in Weibull hazards models, but their effects on culling risks were nonsignificant. Heritabilities for LPL from all SNP-based survival models considering the single SNP separately or the 6 SNP simultaneously were 0.05 (h) and 0.12 (h) The small number of significantly associated SNP in genome-wide associations and the minor effect of specific SNP on LPL in survival analyses underline the polygenetic nature of longevity.

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