肝線維症のバイオマーカー：マルチモーダル磁気共鳴、血清アルゴリズム、一過性エラストグラフィの前向き比較

Biomarkers of liver fibrosis: prospective comparison of multimodal magnetic resonance, serum algorithms and transient elastography.

• Mikael F Forsgren
• Patrik Nasr
• Markus Karlsson
• Nils Dahlström
• Bengt Norén
• Simone Ignatova
• Ralph Sinkus
• Gunnar Cedersund
• Olof Dahlqvist Leinhard
• Mattias Ekstedt
• Stergios Kechagias
• Peter Lundberg

抄録

背景と目的:

肝線維化を定量化するための正確なバイオマーカーは、臨床実践や臨床試験のエンドポイントとして重要である。我々は、ガドキセテート強化MRIやP-MR分光法を含む磁気共鳴画像法（MRI）の診断性能を、臨床現場での線維化ステージや血清線維化アルゴリズムと比較した。また、患者のサブセットにおいて、MR-および過渡エラストグラフィ（MREおよびTE）が利用可能な場合には評価した。

BACKGROUND AND AIMS: Accurate biomarkers for quantifying liver fibrosis are important for clinical practice and trial end-points. We compared the diagnostic performance of magnetic resonance imaging (MRI), including gadoxetate-enhanced MRI and P-MR spectroscopy, with fibrosis stage and serum fibrosis algorithms in a clinical setting. Also, in a subset of patients, MR- and transient elastography (MRE and TE) was evaluated when available.

方法:

肝硬変の分解性肝硬変を伴わない肝酵素値の上昇により、臨床検査の適応で肝生検を受ける予定の患者をプロスペクティブに募集した。臨床検査後1ヶ月以内にMR検査と肝針生検を同日に実施した。後期のガドキセテート増強MRIをもとに、数学モデルを用いて肝胆道機能（OATP1とMRP2に関連）を計算した。肝細胞のガドキセテート取り込み率（ ）および正規化肝脾臓造影比（LSC_N10）も計算された。9種類の血清線維症アルゴリズムを調査した（GUCI、King's Score、APRI、FIB-4、Lok-Index、NIKEI、NASH-CRN回帰スコア、Forns' score、NAFLD-fibrosis score）。

METHODS: Patients were recruited prospectively if they were scheduled to undergo liver biopsy on a clinical indication due to elevated liver enzyme levels without decompensated cirrhosis. Within a month of the clinical work-up, an MR-examination and liver needle biopsy were performed on the same day. Based on late-phase gadoxetate-enhanced MRI, a mathematical model calculated hepatobiliary function (relating to OATP1 and MRP2). The hepatocyte gadoxetate uptake rate ( ) and the normalised liver-to-spleen contrast ratio (LSC_N10) were also calculated. Nine serum fibrosis algorithms were investigated (GUCI, King's Score, APRI, FIB-4, Lok-Index, NIKEI, NASH-CRN regression score, Forns' score, and NAFLD-fibrosis score).

結果:

重篤な線維化（F2-4）を識別するための診断性能（AUROC）は、MRE、TE、LSC_N10、GUCIでそれぞれ0.78、0.80、0.69、0.78であった。進行した線維化（F3-4）では、AUROCsはそれぞれ0.93、0.84、0.81、0.82であった。

RESULTS: The diagnostic performance (AUROC) for identification of significant fibrosis (F2-4) was 0.78, 0.80, 0.69, and 0.78 for MRE, TE, LSC_N10, and GUCI, respectively. For the identification of advanced fibrosis (F3-4), the AUROCs were 0.93, 0.84, 0.81, and 0.82 respectively.

結論:

MREとTEは有意な線維化の非侵襲的同定に優れていた。特定の肝疾患のために開発された血清線維化アルゴリズムは、多様な肝疾患の病因を持つこのコホートに適用可能である。ガドキセテートMRIは線維化に伴う低機能損失を検出するのに十分な感度を有していた。いずれも低線維化ステージ内のステージを効率的に区別することはできなかった。概要 慢性肝疾患では、肝臓に過剰に蓄積した瘢痕組織（線維化）は重要な側面である。侵襲的な針生検に代わるものとして、我々は非侵襲的な方法で肝線維化を評価する方法を模索してきた。我々の研究では、肝臓の機械的特性を評価するエラストグラフィ法が臨床現場での線維化の評価に優れていることがわかった。臨床試験の観点から興味深いのは、試験した方法のいずれも、隣接する中等度の線維化ステージを区別するのに十分な精度を有していなかったことである。

CONCLUSION: MRE and TE were superior for non-invasive identification of significant fibrosis. Serum fibrosis algorithms developed for specific liver diseases are applicable in this cohort of diverse liver diseases aetiologies. Gadoxetate-MRI was sufficiently sensitive to detect the low function losses associated with fibrosis. None was able to efficiently distinguish between stages within the low fibrosis stages. Lay summary Excessive accumulation of scar tissue, fibrosis, in the liver is an important aspect in chronic liver disease. To replace the invasive needle biopsy, we have explored non-invasive methods to assess liver fibrosis. In our study we found that elastographic methods, which assess the mechanical properties of the liver, are superior in assessing fibrosis in a clinical setting. Of interest from a clinical trial point-of-view, none of the tested methods was sufficiently accurate to distinguish between adjacent moderate fibrosis stages.