妊娠低酸素は、小胞体/酸化ストレスの増加を介して子宮動脈のCaスパークと自発的な一過性の外向き電流の妊娠誘発性アップレギュレーションを抑制する

Gestational Hypoxia Inhibits Pregnancy-Induced Upregulation of Ca Sparks and Spontaneous Transient Outward Currents in Uterine Arteries Via Heightened Endoplasmic Reticulum/Oxidative Stress.

• Xiang-Qun Hu
• Rui Song
• Monica Romero
• Chiranjib Dasgupta
• Joseph Min
• Daisy Hatcher
• Daliao Xiao
• Arlin Blood
• Sean M Wilson
• Lubo Zhang

抄録

妊娠中の低酸素は子宮血管適応に深く影響し、子癇前症や胎児の子宮内発育制限を含む妊娠合併症のリスクを増加させる。我々は最近、Caスパークと自発的一過性外向き電流（STOC）の増加が、妊娠誘発性の子宮血管適応において重要な役割を果たすことを示した。本研究では、妊娠低酸素がCaスパークとSTOCsの結合を抑制し、小胞体（ER）/酸化ストレスの増強を介して子宮血管緊張の増加につながるという仮説を立てた。低高度または高高度低酸素（3801m）に順応した低酸素環境に約110日間滞在した妊娠していない羊および妊娠間近の羊から子宮動脈を採取した。高高度低酸素環境下では、子宮動脈におけるRyR1とRyR2（リアノジン受容体1と2）の蛋白質アバンダンス、Caスパーク、STOCの妊娠誘発性アップレギュレーションが抑制された。RyR阻害剤であるリアノジンによるCaスパーク/STOCsの阻害は、低高度低酸素妊娠動物の子宮動脈の圧力依存性筋原性緊張を有意に増加させたが、高高度低酸素妊娠動物の子宮動脈の圧力依存性筋原性緊張は増加させなかった。妊娠低酸素は子宮動脈のER/酸化ストレスを有意に増加させた。重要なことは、低酸素が介在するCaスパーク/STOCの抑制と子宮動脈の筋原性緊張の増加は、ER/酸化ストレスを抑制することで逆転したことである。また、高地動物におけるSTOCsの性ホルモン調節障害は、活性酸素の消去では抑制されたが、ERストレスの抑制では抑制されなかった。以上の結果から、妊娠低酸素下でのCaスパーク/STOCsの抑制と子宮動脈の筋原性亢進におけるERストレスと酸化ストレスの異なるメカニズムが明らかになり、低酸素に関連する妊娠合併症の理解に新たな知見が得られた。

Hypoxia during pregnancy profoundly affects uterine vascular adaptation and increases the risk of pregnancy complications, including preeclampsia and fetal intrauterine growth restriction. We recently demonstrated that increases in Ca sparks and spontaneous transient outward currents (STOCs) played an essential role in pregnancy-induced uterine vascular adaptation. In the present study, we hypothesize that gestational hypoxia suppresses Ca sparks/STOCs coupling leading to increased uterine vascular tone via enhanced endoplasmic reticulum (ER)/oxidative stress. Uterine arteries were obtained from nonpregnant and near-term pregnant sheep residing in low altitude or acclimatizing to high-altitude (3801 m) hypoxia for ≈110 days. High-altitude hypoxia suppressed pregnancy-induced upregulation of RyR1 and RyR2 (ryanodine receptor 1 and 2) protein abundance, Ca sparks, and STOCs in uterine arteries. Inhibition of Ca sparks/STOCs with the RyR inhibitor ryanodine significantly increased pressure-dependent myogenic tone in uterine arteries from low-altitude normoxic pregnant animals but not those from high-altitude hypoxic pregnant animals. Gestational hypoxia significantly increased ER/oxidative stress in uterine arteries. Of importance, the hypoxia-mediated suppression of Ca sparks/STOCs and increase in myogenic tone in uterine arteries of pregnant animals were reversed by inhibiting ER/oxidative stress. Of great interest, the impaired sex hormonal regulation of STOCs in high-altitude animals was annulled by scavenging reactive oxygen species but not by inhibiting ER stress. Together, the findings reveal the differential mechanisms of ER and oxidative stresses in suppressing Ca sparks/STOCs and increasing myogenic tone of uterine arteries in hypoxia during gestation, providing new insights into the understanding of pregnancy complications associated with hypoxia.