JQ-1とTLR7アゴニストの化学的共役は、免疫調節を介してメラノーマのマウスモデルにおいて腫瘍化効果を誘導する

A chemical conjugation of JQ-1 and a TLR7 agonist induces tumoricidal effects in a murine model of melanoma via enhanced immunomodulation.

• Xiaodong Wang
• Bingying Yu
• Birong Cao
• Ji Zhou
• Yongqiang Deng
• Zhulin Wang
• Guangyi Jin

抄録

近年、BRD4阻害剤に代表されるBETブロモドメイン蛋白質の阻害剤が強力な抗腫瘍活性を示すようになってきた。代表的な低分子BRD4阻害剤であるJQ-1は、腫瘍細胞上のPD-L1発現を有意に減少させ、PD-1/PD-L1シグナル伝達を遮断する効果もある。しかし、BRD4阻害剤のリンパ系組織や造血系組織に対する毒性は、臨床での使用に限界があります。本研究では、JQ-1とTLR7アゴニストであるSZU-101を結合させた免疫原性BRD4阻害剤SZU-119を設計し、研究を行った。インビトロでは、SZU-119はマウスBMDCおよび脾臓リンパ球におけるサイトカイン産生を刺激し、マウスB16腫瘍細胞におけるPD-L1の発現を抑制した。インビボでは、SZU-119は注射部位及び非注射部位の両方でB16腫瘍の増殖を抑制し、マウスの生存期間を延長した。SZU-119は脾臓のCD8およびIFN-γ CD8 T細胞数を増加させ、B16腫瘍細胞に対するより大きなCTL細胞傷害性を示した。また、CD8 T細胞の浸潤は局所および遠隔部位の腫瘍で増加し、一次部位の腫瘍細胞ではPD-L1の発現が低下することが観察された。結論として、我々はマウスメラノーマモデルにおいて、SZU-119が自然免疫細胞を活性化し、PD-L1遮断効果を維持し、免疫毒性を消失させ、SZU-101とJQ-1の単純混合薬よりも強力な抗腫瘍効果を示すことを示した。本研究は、自然免疫と適応免疫を同時に標的とする抗黒色腫薬の開発に向けた新たな知見を提供するものである。この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

In recent year, inhibitors of the BET bromodomain proteins, such as BRD4 inhibitors, have demonstrated robust antitumor activity. JQ-1, a representative small molecular BRD4 inhibitor, is also effective to block PD-1/PD-L1 signaling by significantly decreasing the PD-L1 expression on tumor cells. However, toxicity of BRD4 inhibitors on lymphoid and hematopoietic tissues limits their clinical usage. In this research, we designed and studied an immunogenic BRD4 inhibitor, SZU-119, by coupling JQ-1 with a TLR7 agonist, SZU-101. In vitro, SZU-119 stimulated the production of cytokines in mouse BMDCs and spleen lymphocytes, and inhibited the expression of PD-L1 in mouse B16 tumor cells. In vivo, SZU-119 suppressed the B16 tumor growth at both injected and uninjected sites, and prolonged the survival time of mice. SZU-119 elevated the number of total CD8 and IFN-γ CD8 T cells in spleens, with greater CTL cytotoxicity to B16 tumor cells. It was also observed that the infiltration of CD8 T cells were increased in tumors at both local and distant sites, and the PD-L1 expression was decreased in tumor cells at the primary site. In conclusion, we have demonstrated that SZU-119 activated the innate immune cells, kept efficacy of PD-L1 blockade and abrogated immune toxicity, showing more potent antitumor effects than the simple mixture of SZU-101 and JQ-1 in a mouse melanoma model. Our work provides new insights for the development of anti-melanoma drugs that concurrently target innate and adaptive immunity. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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