HIV-1 RNA負荷レベルとCD4細胞数への応用による多変量縦断データの合同ペナルティ付きスプラインモデリング

Joint penalized spline modeling of multivariate longitudinal data, with application to HIV-1 RNA load levels and CD4 cell counts.

• Lihui Zhao
• Tom Chen
• Vladimir Novitsky
• Rui Wang

抄録

一次感染期のHIVウイルス負荷レベルとCD4カウントの縦断的な軌跡を共同でモデル化する必要性に駆り立てられて、我々は、様々なタイプの複数のバイオマーカー（例えば、連続的、バイナリ）からの繰り返し測定を同時にモデル化するために使用することができる共同ペナルティ付きスプラインモデル化アプローチを提案する。このアプローチは、各マーカーの柔軟な軌跡を可能にし、マーカー間の時間的に変化する可能性のある相関を考慮し、ノットの誤指定に頑健である。このような利点があるにもかかわらず、多変量ペナルティ付きスプラインモデルの適用は、特にバイオマーカーが異なるデータタイプの場合には、その実装が複雑であるために制限されてきました。これを克服するために、多変量設定を一変量設定に変換し、ペナルティ付きスプラインモデルの一般化線形混合効果モデル表現を利用して、標準的な統計ソフトウェアでの実装を容易にする手順を記述する。一変量モデル化アプローチと比較して、縦断的に測定された相関のあるバイオマーカーの共同モデル化による有効性と効率性を評価するためのシミュレーション研究を行った。南部アフリカのコホートからの縦断的なHIV-1 RNA負荷とCD4細胞数のデータにこのモデル化アプローチを適用し、相関関係や高ウイルス負荷レベルと高CD4細胞数の被験者の割合などの共同分布の特徴を推定した。

Motivated by the need to jointly model the longitudinal trajectories of HIV viral load levels and CD4 counts during the primary infection stage, we propose a joint penalized spline modeling approach that can be used to model the repeated measurements from multiple biomarkers of various types (e.g., continuous, binary) simultaneously. This approach allows for flexible trajectories for each marker, accounts for potentially time-varying correlation between markers, and is robust to misspecification of knots. Despite its advantages, the application of multivariate penalized spline models, especially when biomarkers may be of different data types, has been limited in part due to its seemingly complexity in implementation. To overcome this, we describe a procedure that transforms the multivariate setting to the univariate one, and then makes use of the generalized linear mixed effect model representation of a penalized spline model to facilitate its implementation with standard statistical software. We performed simulation studies to evaluate the validity and efficiency through joint modeling of correlated biomarkers measured longitudinally compared to the univariate modeling approach. We applied this modeling approach to longitudinal HIV-1 RNA load and CD4 count data from Southern African cohorts to estimate features of the joint distributions such as the correlation and the proportion of subjects with high viral load levels and high CD4 cell counts over time.

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