慢性リンパ性白血病患者のキメラ抗原受容体T細胞産生を改善するイブルチニブ

Ibrutinib for improved chimeric antigen receptor T cell production for chronic lymphocytic leukemia patients.

• Fuli Fan
• Hyeon Joo Yoo
• Sophia Stock
• Lei Wang
• Yibin Liu
• Maria-Luisa Schubert
• Sanmei Wang
• Brigitte Neuber
• Angela Hückelhoven-Krauss
• Ulrike Gern
• Anita Schmitt
• Carsten Müller-Tidow
• Peter Dreger
• Michael Schmitt
• Leopold Sellner

抄録

CD19を標的としたキメラ抗原受容体T（CART）細胞は、慢性リンパ性白血病（CLL）の治療において有望な結果を示している。しかし、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫や急性リンパ芽球性白血病に比べて有効性は劣るようです。CLL患者のT細胞フィットネスの低下が治療失敗に関与している可能性がある。未分化ナイーブ様T細胞は、CARTの拡大と生体内での長期持続に重要な役割を果たしている。CLL 患者では、これらの細胞はまばらに存在します。そのため、分化度の低い T 細胞サブセットを富化させた CART 細胞生産プロトコルを最適化することで、治療抵抗性を克服できる可能性がある。ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）を標的とした B 細胞受容体阻害薬イブ ルチニブは CLL の治療薬として承認されている。イブルチニブはBTK以外にも、T細胞の分化に関与するインターロイキン-2誘導性T細胞キナーゼ（ITK）も阻害します。イブルチニブのCART細胞産生への影響を評価するために，9名の健常者ドナー（HD）と8名のCLL患者から得た末梢血単核球（PBMC）を用いてCART細胞を産生した．T 細胞の増殖と表現型、ホーミングメーカーとエグゾーストメーカーの発現、および CART 細胞の機能性を評価した。イブルチニブの存在下でのＣＡＲＴ細胞生成は、ＣＬＬＬ患者由来のＣＡＲＴ細胞の細胞生存率および増殖を増加させる結果となった。さらに、イブルチニブは、分化の少ないナイーブ様表現型を有するCART細胞を富化させ、PD-1、TIM-3、およびLAG-3を含む枯渇マーカーの発現を減少させた。さらに、イブルチニブは、CLL患者由来のCART細胞のサイトカイン放出能を増加させた。まとめると、CART細胞培養中のイブルチニブによるBTK/ITK阻害は、CLL患者由来CART細胞製剤の収量と機能を改善することができる。この記事は著作権で保護されています。すべての権利を保有しています。

Chimeric antigen receptor T (CART) cells targeting CD19 have shown promising results in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). However, efficacy seems to be inferior compared to diffuse large B-cell lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Impaired T cell fitness of CLL patients may be involved in treatment failure. Less-differentiated naïve-like T cells play an important role in CART expansion and long-term persistence in vivo. These cells are sparse in CLL patients. Therefore, optimization of CART cell production protocols enriching less differentiated T cell subsets may overcome treatment resistance. The B-cell receptor inhibitor ibrutinib targeting bruton tyrosine kinase (BTK) is approved for the treatment of CLL. Besides BTK, ibrutinib additionally inhibits interleukin-2-inducible T cell kinase (ITK) which is involved in T cell differentiation. To evaluate the effect of ibrutinib on CART cell production, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from 9 healthy donors (HD) and 8 CLL patients were used to generate CART cells. T cell expansion and phenotype, expression of homing and exhaustion makers as well as functionality of CART cells were evaluated. CART cell generation in the presence of ibrutinib resulted in increased cell viability and expansion of CLL patient-derived CART cells. Furthermore, ibrutinib enriched CART cells with less-differentiated naïve-like phenotype and decreased expression of exhaustion markers including PD-1, TIM-3, and LAG-3. In addition, ibrutinib increased the cytokine release capacity of CLL patient-derived CART cells. In summary, BTK/ITK inhibition with ibrutinib during CART cell culture can improve yield and function of CLL patient-derived CART cell products. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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