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キトサン-PLGA ナノ粒子の特性を調節して、鼻から脳へのルートを意図した神経膠芽腫治療のための共同デリバリープラットフォームを設計する
Modulating chitosan-PLGA nanoparticle properties to design a co-delivery platform for glioblastoma therapy intended for nose-to-brain route.
PMID: 32683647 DOI: 10.1007/s13346-020-00824-2.
抄録
鼻から脳への送達は、血液脳関門や全身吸収に関連するその他の欠点を回避し、神経膠芽腫（GBM）などの疾患の効果的かつ安全な治療を可能にする、薬物を脳に標的とする有望なアプローチである。鼻腔内での滞留時間を改善し、生物学的相互作用を調節する革新的な材料と技術は、この分野の大きな進歩を表しています。ポリ乳酸（PLGA）とオリゴマーキトサン（OCS）をベースとした粘接着性ナノ粒子（NP）は、α-シアノ-4-ヒドロキシ桂皮酸（CHC）とモノクローナル抗体セツキシマブ（CTX）を経鼻投与で脳内に共投与するための合理的な戦略と可能性のあるプラットフォームとして設計されました。CHCを担持したNPの特性（サイズ、ゼータ電位、PDIおよびエントラップメント効率）に対する製剤およびプロセス変数（O/Aq体積比、プルロン濃度、PLGA濃度、超音波化時間）の影響を2レベルの全要因設計により検討した（2）。乳化・蒸発法により、正電荷(33.2〜58.9mV)と巻込み効率(75.69〜93.23%)を有する、丸く安定なナノサイズ粒子(213〜875nm)を作製した。最適なプロセス条件は、CTXとのさらなる共役化のための重要なNP属性（258nm, +37mV, 88%EE）のセットに基づいて合理的に選択された。CHC担持NPとコンジュゲートNPの高い細胞毒性は、異なるグリオーマ細胞株（U251とSW1088）で証明された。また，ニワトリの脈絡膜アッセイでは，CHCを負荷したNPの発現する血管新生活性が強調され，共役系NPではその活性が増強されていた。本研究の知見は，このナノ構造高分子プラットフォームが，GBM 治療のための新たな治療法の選択肢となる可能性を実証した．グラフィカルアブストラクト。
Nose-to-brain delivery is a promising approach to target drugs into the brain, avoiding the blood-brain barrier and other drawbacks related to systemic absorption, and enabling an effective and safer treatment of diseases such as glioblastoma (GBM). Innovative materials and technologies that improve residence time in the nasal cavity and modulate biological interactions represent a great advance in this field. Mucoadhesive nanoparticles (NPs) based on poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and oligomeric chitosan (OCS) were designed as a rational strategy and potential platform to co-deliver alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid (CHC) and the monoclonal antibody cetuximab (CTX) into the brain, by nasal administration. The influence of formulation and process variables (O/Aq volume ratio, Pluronic concentration, PLGA concentration, and sonication time) on the properties of CHC-loaded NPs (size, zeta potential, PDI and entrapment efficiency) was investigated by a two-level full factorial design (2). Round, stable nano-sized particles (213-875 nm) with high positive surface charge (+ 33.2 to + 58.9 mV) and entrapment efficiency (75.69 to 93.23%) were produced by the emulsification/evaporation technique. Optimal process conditions were rationally selected based on a set of critical NP attributes (258 nm, + 37 mV, and 88% EE) for further conjugation with CTX. The high cytotoxicity of CHC-loaded NPs and conjugated NPs was evidenced for different glioma cell lines (U251 and SW1088). A chicken chorioallantoic membrane assay highlighted the expressive antiangiogenic activity of CHC-loaded NPs, which was enhanced for conjugated NPs. The findings of this work demonstrated the potential of this nanostructured polymeric platform to become a novel therapeutic alternative for GBM treatment. Graphical abstract.