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ASXL1における腫瘍由来の新形質変異は、BAP1-ASXL1-FOXK1/K2転写ネットワークを損なう
Tumor-derived neomorphic mutations in ASXL1 impairs the BAP1-ASXL1-FOXK1/K2 transcription network.
PMID: 32683582 DOI: 10.1007/s13238-020-00754-2.
抄録
追加性コンブ様1（ASXL1）は、BRCA1-associated protein 1（BAP1）deubiquitinaseと相互作用して、ポリコンブ抑制複合体1（PRC1）が介在するヒストンH2Aユビキチン化に対抗する。生殖細胞のBAP1突然変異は、ヒトの悪性腫瘍のスペクトルに見られるが、ASXL1突然変異は骨髄性新生物で再発し、予後不良と関連している。ほぼすべてのASXL1突然変異は、中央部またはそれ以下の範囲ではC末端領域でのヘテロ接合性のフレームシフトまたはナンセンス変異であり、その結果、C末端が切断された変異ASXL1タンパク質が生成される。ASXL1が特定の標的遺伝子をどのように制御しているのか、またASXL1のC末端切断がどのようにして白血病発症を促進するのかは不明である。ここでは、ASXL1がフォークヘッド転写因子FOXK1およびFOXK2と相互作用し、FOXK1/K2標的遺伝子のサブセットを制御していることを報告する。我々は、C末端で切断された変異体ASXL1タンパク質が、ASXL1ヘテロ接合白血病細胞において野生型タンパク質よりもはるかに高いレベルで発現し、FOXK1/K2と相互作用する能力を失うことを示している。変異対立遺伝子の特異的欠失は、C末端で切断されたASXL1の発現を除去し、野生型ASXL1とBAP1との関連性を増加させ、それによってBAP1-ASXL1-FOXK1/K2標的遺伝子、特にグルコース代謝、酸素感知、およびJAK-STAT3シグナル伝達経路に関与する遺伝子の発現を回復させる。FOXK1/K2に加えて、野生型ASXL1と相互作用する転写因子（TF）を含む他のDNA結合性転写調節因子も同定したが、C末端切断変異体とは相互作用しなかった。我々の結果は、ASXL1変異は、野生型ASXL1がBAP1と相互作用することを支配的に阻害し、それによって標的遺伝子および白血病細胞の増殖を調節するASXL1-BAP1-TFの機能を損なうことによって、少なくとも部分的に白血病発生に寄与する新型対立遺伝子をもたらすことを示唆している。
Additional sex combs-like 1 (ASXL1) interacts with BRCA1-associated protein 1 (BAP1) deubiquitinase to oppose the polycomb repressive complex 1 (PRC1)-mediated histone H2A ubiquitylation. Germline BAP1 mutations are found in a spectrum of human malignancies, while ASXL1 mutations recurrently occur in myeloid neoplasm and are associated with poor prognosis. Nearly all ASXL1 mutations are heterozygous frameshift or nonsense mutations in the middle or to a less extent the C-terminal region, resulting in the production of C-terminally truncated mutant ASXL1 proteins. How ASXL1 regulates specific target genes and how the C-terminal truncation of ASXL1 promotes leukemogenesis are unclear. Here, we report that ASXL1 interacts with forkhead transcription factors FOXK1 and FOXK2 to regulate a subset of FOXK1/K2 target genes. We show that the C-terminally truncated mutant ASXL1 proteins are expressed at much higher levels than the wild-type protein in ASXL1 heterozygous leukemia cells, and lose the ability to interact with FOXK1/K2. Specific deletion of the mutant allele eliminates the expression of C-terminally truncated ASXL1 and increases the association of wild-type ASXL1 with BAP1, thereby restoring the expression of BAP1-ASXL1-FOXK1/K2 target genes, particularly those involved in glucose metabolism, oxygen sensing, and JAK-STAT3 signaling pathways. In addition to FOXK1/K2, we also identify other DNA-binding transcription regulators including transcription factors (TFs) which interact with wild-type ASXL1, but not C-terminally truncated mutant. Our results suggest that ASXL1 mutations result in neomorphic alleles that contribute to leukemogenesis at least in part through dominantly inhibiting the wild-type ASXL1 from interacting with BAP1 and thereby impairing the function of ASXL1-BAP1-TF in regulating target genes and leukemia cell growth.