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BPIFB4 の長寿関連バリアントは、ハンチントン病マウスモデルにおいて、CXCR4 を介した線条体-ミクログリアのクロストークを改善し、病気の進行を抑制する
The longevity-associated variant of BPIFB4 improves a CXCR4-mediated striatum-microglia crosstalk preventing disease progression in a mouse model of Huntington's disease.
PMID: 32683420 DOI: 10.1038/s41419-020-02754-w.
抄録
殺菌性/透磁率上昇フォールド含有ファミリーBメンバー4（BPIFB4）の長寿関連バリアント（LAV）は、長寿者において有意に濃縮されていることが確認されている。ハンチントン病（HD）は、ハンチントン蛋白質（Htt）の長いポリグルタミン管をコードするCAGリピートが拡大して神経死を起こす神経変性疾患であり、神経炎症が重要な役割を果たしていると考えられています。ここでは、Httを発現した線条体由来細胞株（STHdh Q）では、Htt発現細胞（STHdh Q）と比較してBPIFB4の発現・分泌量が低下しており、プロテアソーム阻害に対するストレス応答の欠陥と相関していることを示した。STHdh Q 細胞における LAV-BPIFB4 の過剰発現は、BPIFB4 分泌プロファイルと増殖/生存応答の両方を救済することができました。ＬＡＶ-ＢＰＩＦＩＦＢ４の免疫調節的役割が確立されていることによれば、ＬＡＶ-ＢＰＩＦＩＦＢ４を過剰発現させたＳＴＨｄｈ Ｑ１１１細胞からの条件付き培地は、不死化ヒトミクログリア-ＳＶ４０ミクログリア細胞を教育することができた。STHdh Qの死滅細胞は、正常なSTHdh Qと比較してCD163+IL-10プロ分解ミクログリアを誘導することはできなかったが、LAV-BPIFB4の導入は、速やかに間質細胞由来の因子-1が関与するメカニズムを介して、中央の免疫制御を復元しました。この結果と同様に、アデノ随伴ウイルスを介したLAV-BPIFB4の投与は、R6/2 HDマウスモデルにおいて、運動機能障害、体重減少、変異型ハンチンチン蛋白質の凝集など、この疾患の重要な特徴を予防することで、CXCR4依存性の神経保護作用をin vitroで発揮しました。このように、LAV-BPIFB4は、免疫コンパートメントと細胞恒常性の両方に多元的に作用することから、HDの新しい治療法の開発の候補となる可能性があると考えられる。
The longevity-associated variant (LAV) of the bactericidal/permeability-increasing fold-containing family B member 4 (BPIFB4) has been found significantly enriched in long-living individuals. Neuroinflammation is a key player in Huntington's disease (HD), a neurodegenerative disorder caused by neural death due to expanded CAG repeats encoding a long polyglutamine tract in the huntingtin protein (Htt). Herein, we showed that striatal-derived cell lines with expanded Htt (STHdh Q) expressed and secreted lower levels of BPIFB4, when compared with Htt expressing cells (STHdh Q), which correlated with a defective stress response to proteasome inhibition. Overexpression of LAV-BPIFB4 in STHdh Q cells was able to rescue both the BPIFB4 secretory profile and the proliferative/survival response. According to a well-established immunomodulatory role of LAV-BPIFB4, conditioned media from LAV-BPIFB4-overexpressing STHdh Q111 cells were able to educate Immortalized Human Microglia-SV40 microglial cells. While STHdh Q dying cells were ineffective to induce a CD163 + IL-10 pro-resolving microglia compared to normal STHdh Q, LAV-BPIFB4 transduction promptly restored the central immune control through a mechanism involving the stromal cell-derived factor-1. In line with the in vitro results, adeno-associated viral-mediated administration of LAV-BPIFB4 exerted a CXCR4-dependent neuroprotective action in vivo in the R6/2 HD mouse model by preventing important hallmarks of the disease including motor dysfunction, body weight loss, and mutant huntingtin protein aggregation. In this view, LAV-BPIFB4, due to its pleiotropic ability in both immune compartment and cellular homeostasis, may represent a candidate for developing new treatment for HD.