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2-ヒドロキシ-1-ナフタレンカルボキシアルデヒドのビス-シッフ塩基の遷移金属錯体の合成と抗腫瘍活性
Synthesis and antitumor activities of transition metal complexes of a bis-Schiff base of 2-hydroxy-1-naphthalenecarboxaldehyde.
PMID: 32683124 DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2020.111173.
抄録
シッフ塩基の錯体は、その潜在的な生物活性に注目が集まっています。本研究では、N,N'-ビス[(2-ヒドロキシ-1-ナフタレニル)メチレン]-プロパン-1,3-ジアミン(HL)のビス-シッフ塩基を用いて5つの遷移金属錯体TML(OAc)(TM=Cu,1; Ni,2; Co,3; Mn,4; Fe,5)を調製し、3つの金属イオンが2つのビス-シッフ塩基配位子と2つのアセテート配位子で連結された類似の直鎖三核構造を示した。これらの抗腫瘍活性を3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイにより、7つのヒト癌細胞株を用いてin vitroでスクリーニングしたところ、1,2,3,3-ジアミン錯体の抗腫瘍活性は、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイと同様の結果が得られた。その結果、錯体1,2,5はビスシッフ塩基配位子や錯体3,4よりもはるかに高い抗腫瘍活性を示し、シスプラチンよりも高い抗腫瘍活性を示すことが明らかになった。その中でも、錯体1は、ヒト膀胱癌細胞株T-24のIC値(半減期阻害濃度)が0.5μM以下と腫瘍細胞に対する阻害作用が最も高く、フローサイトメトリーでは正常細胞HL-7702に対してほとんど毒性を示さないことが明らかになった。これらの結果から、複合体1は、細胞周期のG2/M期にあるT-24腫瘍細胞を阻害し、ミトコンドリア膜電位を低下させ、細胞内の活性酸素種やCa濃度を上昇させ、タンパク質の発現を変化させることで、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する複合体1の抗がん剤候補であることが明らかになりました。
The complexes of Schiff base have attracted much attention for their potential biological activities. In this research, five transition metal complexes TML(OAc) (TM = Cu, 1; Ni, 2; Co, 3; Mn, 4; Fe, 5) were prepared using a bis-Schiff base of N,N'-bis[(2-hydroxy-1-naphthalenyl)methylene]-propane-1,3-diamine (HL), which present similar linear trinuclear structures with their three metal ions consolidated by two bis-Schiff base ligands and two acetate ligands. Their antitumor activities in vitro were screened through seven human cancer cell lines by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay. It revealed that complexes 1, 2 and 5 show much higher antitumor activities than the bis-Schiff base ligand and complexes 3 and 4, and even than cisplatin. Among them, complex 1 has the highest inhibitory effects on tumor cells with its IC value (half-inhibitory concentration) being less than 0.5 μM for human bladder cancer cell line T-24, at which concentration complex 1 shows nearly no toxicity to the normal cell HL-7702 as revealed by flow cytometry. All of these demonstrate a potential anti-cancer candidate for complex 1, which induces tumor cell apoptosis by blocking T-24 tumor cells at the G2/M phase of the cell cycle, reducing mitochondrial membrane potential, increasing the concentration of reactive oxygen species and Ca in the cell, and changing the expression of proteins.
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