ビフェントリンは、ミトコンドリア小胞体の調節障害を介してマウスのライディッヒ細胞やセルトリ細胞の機能を損なう

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Environ. Pollut..2020 Jul;266(Pt 3):115174. S0269-7491(20)32694-4. doi: 10.1016/j.envpol.2020.115174.Epub 2020-07-11.

ビフェントリンは、ミトコンドリア小胞体の調節障害を介してマウスのライディッヒ細胞やセルトリ細胞の機能を損なう

Bifenthrin impairs the functions of Leydig and Sertoli cells in mice via mitochondrion-endoplasmic reticulum dysregulation.

Jiyeon Ham
Seungkwon You
Whasun Lim
Gwonhwa Song

PMID: 32683091 DOI: 10.1016/j.envpol.2020.115174.

抄録

ビフェントリン（BF）は合成殺虫剤であり、フィールドで広く使用されているため、動物への曝露量が増加している。しかし、ビフェントリンの哺乳類への毒性効果やそのメカニズムについての報告は未だに不足しています。本研究では、精巣の構成細胞である未熟マウスライディッヒ細胞（TM3）とセルトリ細胞（TM4）の細胞株を用いて、BFがマウスの生殖に及ぼす毒性のメカニズムを明らかにしました。その結果、BFはTM3細胞及びTM4細胞の増殖及び生存率を抑制することが明らかになった。また、BFを投与すると、細胞周期停止、アポトーシス細胞死、DNA断片化が誘導されることが明らかになった。また、ビフェントリンは、高脂肪血症治療後のTM3及びTM4細胞において、ミトコンドリア機能障害及びカルシウムのホメオスタシスの崩壊が観察された。さらに、ビフェントリンは、ミトコンドリア関連膜およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)/ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路において、アンフォールドタンパク応答およびミトコンドリア関連膜およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)/ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路を調節することが示された。また、細胞周期の進行、ステロイド生成、精子形成に関連するmRNAの発現は、BFによりダウンレギュレートされており、精巣毒性を示唆していた。以上の結果から、マウス精巣におけるBFの細胞内作用機序は、抗増殖作用、アポトーシス作用、精巣機能障害に関与していることが示唆された。

Bifenthrin (BF) is a synthetic insecticide that is widely used in fields, resulting in an increase in its exposure to animals. However, reports on the toxic effects of BF on mammalian species and the underlying mechanism are still lacking. Here, we elucidated the mechanism underlying the toxic effects of BF on mouse reproduction using cell lines of immature mouse Leydig (TM3) and Sertoli (TM4) cells, which are constituent cells of testes. Our results show that BF suppressed the proliferation and viability of TM3 and TM4 cells. Additionally, treatment with BF induced cell cycle arrest, apoptotic cell death, and DNA fragmentation. Mitochondrial dysfunction and disruption of calcium homeostasis were observed in BF-treated TM3 and TM4 cells. Further, bifenthrin modulated unfolded protein response and mitochondrion-associated membrane and mitogen-activated protein kinase (MAPK)/phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathways. The expression of the mRNAs related to cell cycle progression, steroidogenesis, and spermatogenesis was downregulated by BF, suggestive of testicular toxicity. Taken together, these results demonstrate the intracellular mechanism of action of BF to involve antiproliferative and apoptotic effects and testicular dysfunction in mouse testis.