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circ_0001946は、miR-641/CCND1経路を制御することで、ox-LDL刺激を受けた血管平滑筋細胞の増殖を促進し、アポトーシスを抑制することが示唆された
Circ_0001946 facilitates the proliferation and represses apoptosis of ox-LDL-stimulated Vascular Smooth Muscle Cells via regulating miR-641/CCND1 pathway.
PMID: 32683082 DOI: 10.1016/j.gene.2020.144953.
抄録
近年、circRNAが動脈硬化の発症に重要な役割を果たしていることが報告されている。circ_0001946は、いくつかの疾患で同定されており、本研究では、ox-LDLとインキュベートした血管平滑筋細胞(VSMC)におけるcirc_0001946の生物学的役割を調べることを目的とした。本研究では、circ_0001946が動脈硬化患者の血清中で明らかに増加していることを確認した。一方、miR-641は、動脈硬化患者血清では健康対照者と比較して明らかに減少していた。このことから、circ_0001946の発現を抑制することで、動脈硬化細胞の増殖が抑制され、アポトーシスに寄与していることが示唆された。また、circ_0001946のダウンレギュレーションがmiR-641の発現を大きく誘導していることが確認され、その直接的な相関関係がデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて証明された。その結果、circ_0001946 の発現低下による VSMC の増殖・アポトーシスへの影響は、miR-641 の阻害剤により抑制された。さらに、細胞周期の進行を変化させることができるサイクリンD1（CCND1）の増幅および過剰発現は、様々な疾患において調節障害を起こしている。CCND1はmiR-641の標的となりうることが示され、circ_0001946はmiR-641のスポンジとして作用してCCND1レベルを上昇させることが示された。結論として、今回のデータは、circ_0001946 のサイレンスが、miR-641 と CCND1 を調節することで、VSMC の増殖を抑制し、細胞のアポトーシスを増加させることを示唆している。
Recently, circRNAs are reported to exhibit significant regulation on atherosclerosis development. Circ_0001946 has been identified in several diseases and our present study was aimed to investigate its biological roles on Vascular Smooth Muscle Cells (VSMCs) incubated with ox-LDL. In our research, we validated circ_0001946 was obviously increased in human atherosclerosis patient serums. ox-LDL induced circ_0001946 expression in VSMCs. Meanwhile, we reported miR-641 was obviously decreased in atherosclerosis serum samples compared to the health controls. It was indicated silence of circ_0001946 repressed VSMCs proliferation and contributed to the cell apoptosis. In addition, we observed that down-regulation of circ_0001946 induced miR-641 expression greatly and their direct correlation was proved using dual-luciferase reporter assay. Inhibitors of miR-641 rescued the effects of depletion of circ_0001946 on proliferation and apoptosis in VSMCs treated by ox-LDL. In addition, amplification and overexpression of cyclin D1 (CCND1), which can alter cell cycle progression, is dys-regulated in a variety of diseases. It was showed that CCND1 could be a target of miR-641 and circ_0001946 acted as a sponge of miR-641 to increase CCND1 level. In conclusion, our current data suggested circ_0001946 silence inhibited VSMCs proliferation and increased cell apoptosis through modulating miR-641 and CCND1.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.