加齢関連併存疾患を有するCOVID-19患者における不良転帰のキープレーヤーとしてのACE2不均衡-腸内細菌叢異常の役割

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Ageing Res. Rev..2020 Jul;:101123. S1568-1637(20)30258-0. doi: 10.1016/j.arr.2020.101123.Epub 2020-07-16.

加齢関連併存疾患を有するCOVID-19患者における不良転帰のキープレーヤーとしてのACE2不均衡-腸内細菌叢異常の役割

ACE2 imbalance as a key player for the poor outcomes in COVID-19 patients with age-related comorbidities - Role of gut microbiota dysbiosis.

Sofia D Viana
Sara Nunes
Flávio Reis

PMID: 32683039 DOI: 10.1016/j.arr.2020.101123.

抄録

コロナウイルス病19（COVID-19）は、新型コロナウイルスSARS-CoV-2によって引き起こされるパンデミック状態です。典型的な症状は発熱、咳、息切れで、肺炎の臨床像へと発展し、最終的には死に至る。吐き気や下痢も同様に頻繁にみられ、ウイルス感染または消化管-腸管系を介した感染を示唆しています。SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を受容体として用いてヒト細胞に感染し、宿主細胞の感染時に膜貫通型プロテアーゼによって切断され、その活性が低下する。ACE2はレニン-アンジオテンシン系(RAS)の重要な役割を担っており、アンジオテンシンIIの悪影響を相殺している。さらに、腸内ACE2はアミノ酸トランスポーターBAT1のシャペロンとして機能している。腸管上皮におけるBAT1/ACE2複合体は腸内細菌叢（GM）の構成と機能を制御しており、病原体であるウイルスに対する局所的・全身的な免疫応答に重要な影響を与えていることが示唆されている。特に注目すべきは、ACE2成熟ヒト腸球におけるSARS-CoV-2の生産的感染と患者のGM異常が最近実証されたことである。本レビューでは、ACE2機能の異常と、既存の加齢に伴う合併症を有するCOVID-19患者の予後不良（重症度および死亡率の上昇）とを関連づけるエビデンスを概説し、遺伝子異常症の役割の可能性を論じている。この論文は、これらの経路に基づいた治療の機会で締めくくられている。

Coronavirus disease 19 (COVID-19) is a pandemic condition caused by the new coronavirus SARS-CoV-2. The typical symptoms are fever, cough, shortness of breath, evolving to a clinical picture of pneumonia and, ultimately, death. Nausea and diarrhea are equally frequent, suggesting viral infection or transmission via the gastrointestinal-enteric system. SARS-CoV-2 infects human cells by using angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) as a receptor, which is cleaved by transmembrane proteases during host cells infection, thus reducing its activities. ACE2 is a relevant player in the renin-angiotensin system (RAS), counterbalancing the deleterious effects of angiotensin II. Furthermore, intestinal ACE2 functions as a chaperone for the aminoacid transporter BAT1. It has been suggested that BAT1/ACE2 complex in the intestinal epithelium regulates gut microbiota (GM) composition and function, with important repercussions on local and systemic immune responses against pathogenic agents, namely virus. Notably, productive infection of SARS-CoV-2 in ACE2 mature human enterocytes and patients' GM dysbiosis was recently demonstrated. This review outlines the evidence linking abnormal ACE2 functions with the poor outcomes (higher disease severity and mortality rate) in COVID-19 patients with pre-existing age-related comorbidities and addresses a possible role for GM dysbiosis. The article culminates with the therapeutics opportunities based on these pathways.