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脂質コアナノ粒子に担持されたエトポシドを用いた導入療法が奏効しない急性骨髄性白血病における骨髄移植条件付けのための新規アプローチ：パイロット臨床試験
Novel approach for bone marrow transplantation conditioning in acute myeloid leukemia not responding to the induction therapy using etoposide carried in lipid core nanoparticles: a pilot clinical study.
PMID: 32682949 DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.07.010.
抄録
同種造血細胞移植（HCT）は、導入療法が奏効しない急性骨髄性白血病（AML）に対して選択される治療法である。慢性骨髄性白血病（CML-BP）でチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が効かない場合の芽球期の治療法として選択されています。脂質コアナノ粒子（LDE）は、正常細胞よりもブラスト細胞の方が数倍濃縮されている。抗がん剤をLDE製剤に組み込むことで、薬理作用を高め、毒性を低下させることができる。我々は，LDE-エトポシド＋全身照射（TBI，1200cGy）という薬物標的化システムを，導入療法が奏効しない急性骨髄性白血病（AML）患者13例と，第2世代TKI（CML-BP）が奏効しない芽球期の慢性骨髄性白血病患者2例を対象に試験を行った。平均年齢は46.7歳（22～66歳）であった。LDE-エトポシドの投与量は20、30、40、50、60mg/kgで増量した。グレード4または5の毒性を発症した患者はいなかった。しかし，6例にグレード3の粘膜炎が発生し，3例に下痢が発生し，1例に総ビリルビン上昇が認められた．条件付けに関連した死亡例はなかった。すべての患者は移植に成功した。好中球と血小板の移植期間の中央値はそれぞれ20±5日と16±4日であった。5人の患者（33.4％）が急性移植片対宿主病（aGVHD）で、グレードIが4人、グレードIIが1人であった。8人の患者（57.1％）は中等度から重度の慢性GVHDを有していた。本パイロット試験は、CML-BP患者の導入療法や難治性治療に反応しないAML患者において、LDE-エトポシド＋TBIのHCT条件付け療法としての可能性を示したものである。これらの知見は、今後の大規模臨床試験への道を開くものである。
Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) is the treatment of choice for acute myeloid leukemia (AML) not responding to induction therapy. It is a therapeutic choice for the blast phase of chronic myeloid leukemia (CML-BP) when the patient fails to respond to tyrosine kinase inhibitors (TKI). Lipid core nanoparticles (LDE) concentrate severalfold more in blast cells than in corresponding normal cells. Incorporation of anticancer drugs to LDE formulations increases the pharmacological action and decreases the toxicity. We tested a drug-targeting system, LDE-etoposide plus total body irradiation (TBI, 1200cGy dose), in 13 patients with acute myeloid leukemia (AML) not responding to the induction therapy and in 2 with chronic myeloid leukemia in blast phase refractory to the second-generation TKI (CML-BP). The mean age was 46.7 (22-66) years. LDE-etoposide dose was escalated at 20, 30, 40, 50, and 60 mg/kg. No patients developed grade 4 or 5 toxicity. However, mucositis grade 3 occurred in 6 patients, 3 experienced diarrhea, and 1 had elevated total bilirubin. No deaths were related to conditioning. All patients were successfully engrafted. The median times for neutrophil and platelet engraftments were 20 ± 5 and 16 ± 4 days, respectively. Five patients (33.4%) had acute graft-versus-host-disease (aGVHD), 4 grade I, and 1 grade II. Eight patients (57.1%) had moderate-to-severe chronic GVHD. This pilot study shows the potential of LDE-etoposide plus TBI as an HCT conditioning regimen in AML not responding to the induction and refractory therapies for CML-BP patients. These findings pave the way for subsequent larger clinical trials.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.