胃癌のイメージングおよび血管新生治療のためのTGM2を標的とした新規二重機能プローブとしてGX1ダイマーを再標識しました

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Eur J Pharm Biopharm.2020 Jul;S0939-6411(20)30218-6. doi: 10.1016/j.ejpb.2020.07.015.Epub 2020-07-16.

胃癌のイメージングおよび血管新生治療のためのTGM2を標的とした新規二重機能プローブとしてGX1ダイマーを再標識しました

Re-labeled GX1 dimer as a novel dual-functional probe targeting TGM2 for imaging and antiangiogenic therapy of gastric cancer.

Jipeng Yin
Bo Xin
Xiaoli Hui
Na Chai
Liping Yao
Hao Hu
Bing Xu
Wenhui Ma
Mingru Zhang
Jing Wang
Yongzhan Nie
Guangqing Zhou
Guanliang Wang
Liusheng Chen
Hongbing Lu
Kaichun Wu

PMID: 32682942 DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.07.015.

抄録

目的:

GX1ペプチド（CGNSNPKSC）はTGM2に特異的に結合し、胃癌の血管を標的とする能力を有している。本研究では、より高い親和性、特異性、標的化能を有する統合的な二機能性プローブを開発し、in vivoおよびin vitroでの特性評価を行うことを目的としている。

PURPOSE: The GX1 peptide (CGNSNPKSC) can specifically bind to TGM2 and possesses the ability to target the blood vessels of gastric cancer. This study intends to develop an integrated dual-functional probe with higher affinity, specificity and targeting and to characterize it in vivo and in vitro.

方法:

架橋PEGを用いてGX1の二量体および四量体を調製し、Tcで標識した。胃癌モデルのヌードマウスを用いたガンマカメライメージングにより、最適なターゲティングプローブ[PEG-(GX1)]を選択した。Re-PEG-(GX1)を調製し、細胞結合解析と競合阻害実験、ガンマカメライメージング、MTT解析とフローサイトメトリー、BLI、免疫組織化学、HE染色、生化学的解析により特徴付けを行った。

METHODS: The dimer and tetramer of GX1 were prepared using cross-linked PEG and labeled with Tc. The best targeting probe [PEG-(GX1)] was selected by gamma camera imaging in nude mouse models of gastric cancer. Re-PEG-(GX1) was prepared and characterized through cell binding analysis and competitive inhibition experiments, gamma camera imaging, MTT analysis and flow cytometry, BLI, immunohistochemistry, HE staining and biochemical analysis.

結果:

PEG-(GX1)はGX1よりも高い親和性でCo-HUVECに特異的に結合した。Re-PEG-(GX1)は、Re-GX1よりも腫瘍担持ヌードマウスの胃癌を標的とする能力が高く、高いT/H比を有していた。Re-PEG-(GX1)はCo-HUVECの増殖を抑制し、アポトーシスを誘導し、その効果はRe-GX1よりも頑健であった。BLIにより、Re-PEG-(GX1)はRe-GX1よりも強い効果でin vivoで腫瘍増殖を抑制することが示された。Re-GX1と比較して、Re-PEG-(GX1)は、腫瘍血管新生と腫瘍細胞増殖を抑制し、in vivoでは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導した。Re-PEG-(GX1)群は、in vivoでは肝臓および腎臓の形態および機能に目に見える変化を起こさなかった。

RESULTS: PEG-(GX1) bound specifically to Co-HUVEC with higher affinity than GX1. Re-PEG-(GX1) had better ability to target gastric cancer in tumor-bearing nude mice and higher T/H ratios than Re-GX1. Re-PEG-(GX1) inhibited the growth of Co-HUVEC and induced apoptosis, and its effects were more robust than those of Re-GX1. BLI showed that Re-PEG-(GX1) inhibited tumor proliferation in vivo with a stronger effect than Re-GX1. Compared with Re-GX1, Re-PEG-(GX1) suppressed tumor angiogenesis and tumor cell proliferation and induced tumor cell apoptosis in vivo. The Re-PEG-(GX1) group did not cause visible changes in liver and kidney morphology and function in vivo.

結論:

架橋PEGを用いてGX1の二量体を合成し、Re-PEG-(GX1)を調製した。この放射性医薬品は診断と治療の両面で機能し、治療中の薬物の生体内分布を検出するためにガンマカメライメージングを利用することができました。このように、GX1を用いた治療薬の開発・応用に向けて、in vitroおよびin vivoでの一連の実験を行い、その実現可能性を確認しました。

CONCLUSION: The dimer of GX1 was synthesized by using cross-linked PEG, and then Re-PEG-(GX1) was prepared. This radiopharmaceutical played both diagnostic and therapeutic functions, and gamma camera imaging could be utilized to detect the distribution of drugs in vivo during treatment. Through a series of experiments in vitro and in vivo, the feasibility of the drug was confirmed, and these results laid the foundation for the subsequent development and application of GX1.