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細胞由来の微粒子を介したモデル親油性膜カーゴの骨髄への送達
Delivery of a model lipophilic membrane cargo to bone marrow via cell-derived microparticles.
PMID: 32682903 DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.07.019.
抄録
骨髄（BM）は免疫学的な中心的な臓器であり、血液疾患の起源でもある。骨髄への効率的かつ特異的な薬物送達はアンメットニーズである。我々は、蛍光性インドカルボシアニン脂質（ICL, DiR, DiD, DiI）をモデル親油性カーゴとして送達する試験を行った。Tリンパ球細胞株Jurkatを全身投与したところ、赤血球よりも効率的に、またPEG化リポソームよりも選択的にICLをBMに送達することができた。近赤外イメージングの結果、ICLはBM、肺、肝臓、脾臓に限定され、腎臓、脳、心臓、腸、脂肪組織、膵臓には蓄積しないことが示された。免疫不全マウスや免疫不全マウスにICL標識細胞を全身注射したところ、BM中にはほとんどの細胞が無傷で到着した。しかし、BM細胞の5～10％はICL陽性であった。無傷のBMを共焦点顕微鏡で観察したところ、ICLは注入された細胞とは独立して送達されることが確認された。フローサイトメトリー解析の結果、CD11b+細胞とCD11b-細胞の両方、および造血前駆細胞に脂質が蓄積していることが確認された。急性骨髄性白血病の異種移植モデルでは、1,000万個のJurkat細胞を1回の注入で腫瘍細胞の～15％にDiDを送達した。ICL標識された細胞は、静脈注射後ほぼ直ちに血液中から消失したが、多数の細胞由来の微粒子は血液中を循環し続けた。微小粒子の形成は、ICL標識または補体攻撃によるものではなく、シンジニー細胞および異遺伝子細胞の両方の注入後に観察された。Jurkat細胞からインビトロで生成された微粒子の注入は、無傷のJurkat細胞の注入と同様のICL送達をもたらした。この結果は、全身的に注入された細胞がBMに蓄積する微粒子を放出するという新しいデリバリーパラダイムを示している。さらに、この結果は、全身投与された細胞治療の研究に重要な意味を持つ。
Bone marrow (BM) is the central immunological organ and the origin of hematological diseases. Efficient and specific drug delivery to the BM is an unmet need. We tested delivery of fluorescent indocarbocyanine lipids (ICLs, DiR, DiD, DiI) as a model lipophilic cargo. Systemically injected T-lymphocyte cell line Jurkat delivered ICLs to the BM more efficiently than erythrocytes, and more selectively than PEGylated liposomes. Near infrared imaging showed that the delivery was restricted to the BM, lungs, liver and spleen, with no accumulation in the kidneys, brain, heart, intestines, fat tissue and pancreas. Following systemic injection of ICL-labeled cells in immunodeficient or immunocompetent mice, few cells arrived in the BM intact. However, between 5 and 10% of BM cells were ICL-positive. Confocal microscopy of intact BM confirmed that ICLs are delivered independently of the injected cells. Flow cytometry analysis showed that the lipid accumulated in both CD11b + and CD11b- cells, and in hematopoietic progenitors. In a xenograft model of acute myeloid leukemia, a single injection of 10 million Jurkat cells delivered DiD to ~15% of the tumor cells. ICL-labeled cells disappeared from blood almost immediately post-intravenous injection, but numerous cell-derived microparticles continued to circulate in blood. The microparticle particle formation was not due to the ICL labeling or complement attack and was observed after injection of both syngeneic and xenogeneic cells. Injection of microparticles produced in vitro from Jurkat cells resulted in a similar ICL delivery as the injection of intact Jurkat cells. Our results demonstrate a novel delivery paradigm wherein systemically injected cells release microparticles that accumulate in the BM. In addition, the results have important implications for studies involving systemically administered cell therapies.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.