アストロサイト由来のエクソーム輸送マイクロRNA-34cは、TLR7とNF-κB/MAPK経路を介して脳虚血/再灌流障害に対して神経保護作用を示します

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Brain Res. Bull..2020 Jul;S0361-9230(20)30570-0. doi: 10.1016/j.brainresbull.2020.07.013.Epub 2020-07-16.

アストロサイト由来のエクソーム輸送マイクロRNA-34cは、TLR7とNF-κB/MAPK経路を介して脳虚血/再灌流障害に対して神経保護作用を示します

Astrocyte-derived exosome-transported microRNA-34c is neuroprotective against cerebral ischemia/reperfusion injury via TLR7 and the NF-κB/MAPK pathways.

Weicheng Wu
Jiaquan Liu
Chengbin Yang
Zihui Xu
Jianbao Huang
Jiyan Lin

PMID: 32682816 DOI: 10.1016/j.brainresbull.2020.07.013.

抄録

エクソソソームとマイクロRNA（miR）は虚血/再灌流障害の軽減に重要な役割を果たしているが、アストロサイト由来エクソソーム（ATC-Exo）を介したmiR-34cの脳I/R障害における機序は明らかにされていない。本研究では、ラットを用いた脳I/R傷害モデルを確立し、ラットにATC-Exoを注射した。N2a細胞を用いた酸素グルコース欠乏/再灌流（OGD/R）モデルを構築し、ATC-Exoで輸送したmiR-34cがOGD/R刺激を受けたN2a細胞の生物学的エピソードに及ぼす影響を評価した。miR-34cの下流遺伝子と経路を検証し、経路のレスキュー実験を行った。その結果、I/Rは神経細胞に損傷を与え、ATC-Exo導入されたmiR-34cはI/Rによる神経細胞の損傷を緩和することがわかった。また、ATC-Exo 担持 miR-34c は OGD/R 刺激を受けた N2a 細胞の増殖を促進し、アポトーシスを抑制しました。 miR-34c は Toll-like receptor 7（TLR7）を標的とし、NF-κB/MAPK 軸をダウンレギュレートしました。NF-κB-またはMAPK特異的阻害剤による治療は、miR-34cの発現が低いATC-Exosによって引き起こされたI/Rに対する保護機能の低下を部分的に回復させた。これらの結果から、ATC-Exoで輸送されたmiR-34cはTLR7を標的とし、NF-κB/MAPK軸をダウンレギュレートし、I/Rによって誘発される神経学的損傷を軽減することがわかりました。この研究は、脳I/R障害の治療に新たな知見を提供する可能性があります。

Exosomes and microRNAs (miRs) are critical in reducing ischemia/reperfusion (I/R) injury, but the mechanism of astrocyte-derived exosome (ATC-Exo)-transported miR-34c in cerebral I/R injury is unclear. A rat model of cerebral I/R injury was established in this study, and the rats were injected with ATC-Exos. An oxygen glucose deprivation/reperfusion (OGD/R) model in N2a cells was utilized to mimic cerebral I/R injury in vitro, and the effects of ATC-Exo-transported miR-34c on the biological episodes of OGD/R-stimulated N2a cells were evaluated. The downstream gene and pathway of miR-34c were verified, and a rescue experiment of the pathway was performed. Consequently, we found that I/R damaged neurons, and ATC-Exo-transported miR-34c alleviated the neuronal injury caused by I/R. In addition, ATC-Exo-transported miR-34c promoted proliferation and inhibited apoptosis in OGD/R-stimulated N2a cells. miR-34c targeted Toll-like receptor 7 (TLR7) and downregulated the NF-κB/MAPK axis. Treatment with NF-κB- or MAPK-specific inhibitors partially restored the impaired protection against I/R that was caused by ATC-Exos with low expression of miR-34c. Together, ATC-Exo-transported miR-34c targets TLR7 to downregulate the NF-κB/MAPK axis and reduces neurological damage induced by I/R. This study may offer novel insight for the treatment of cerebral I/R injury.