大腸癌におけるNoxaのアップレギュレーションと5遺伝子アポトーシスバイオマーカーパネル

Noxa upregulation and 5-gene apoptotic biomarker panel in colorectal cancer.

• Vivian Kosmidou
• Margarita Vlassi
• Kyriakos Anagiotos
• Sofia Raftopoulou
• Eirini Kalogerakou
• Salomi Skarmalioraki
• Chrysanthi Aggeli
• Theodosia Choreftaki
• George Zografos
• Alexander Pintzas

抄録

背景:

NOXAとMCL1はアポトーシスの内因性経路に関与しており、NoxaはMCL1に選択的に結合し、アポトーシスの阻害を阻止する。両因子は潜在的な腫瘍バイオマーカーと考えられているが、MCL1は癌のターゲットとして関心を集めている。本研究の目的は、160のCRC腫瘍サンプルにおけるNOXAとMCL1の発現を調査し、CRCにおけるIAPs、DR5発現、KRAS遺伝子変異と組み合わせて、それらの意義を検討することであった。

BACKGROUND: NOXA and MCL1 are involved in the intrinsic pathway of apoptosis, where Noxa selectively binds to MCL1 and prevents it from inhibiting apoptosis. Both factors are considered as potential tumour biomarkers, while MCL1 has attracted interest as target in cancer. The purpose of this study was to investigate the expression of NOXA and MCL1 in 160 CRC tumour samples, to investigate their significance, also in combination with IAPs, DR5 expression and KRAS gene mutations in CRC.

材料および方法:

CRC の手術を受けた患者から新鮮な凍結大腸組織を得た。mRNA 発現レベルの決定のためにリアルタイム定量PCRを行った。タンパク質発現は免疫組織化学的に決定した。mRNA発現プロファイルの差は、ノンパラメトリックWilcoxon Signed Ranks検定を用いて評価した。統計解析は、Mann-Whitney U 検定およびReceiver-operating characteristic (ROC)を用いて行った。

MATERIALS AND METHODS: Fresh frozen colorectal tissue was obtained from patients undergoing surgery for CRC. Real-time quantitative PCR was performed for the determination of mRNA expression levels. Protein expression was determined immunohistochemically. Differences in the mRNA expression profile were evaluated with the non-parametric Wilcoxon Signed Ranks test. Statistical analysis was performed with the use of Mann-Whitney U test and Receiver-operating characteristic (ROC).

結果:

CRC腫瘍では、早期からでもNOXAが過剰発現していることが判明した(p<0.0001)。さらに、腫瘍サンプルでは正常ペアと比較してNOXA / MCL1 mRNA発現が有意に上昇していた(p<0.0001)。ROC曲線解析の結果、NOXA発現およびMcl1発現との組み合わせはいずれもCRCと正常大腸組織との間で公正な弁別値を有することが示された。コンビナトリアルROC解析では、NOXA、MCL1とcIAP1、cIAP2との組み合わせが最も有意な識別値を示した（AUC=0.834、p<0.0001）。

RESULTS: NOXA was found to be overexpressed in CRC tumours (p<0.0001), even from early stage. Moreover, NOXA / MCL1 mRNA expression was significantly elevated in tumour samples compared to normal pairs (p<0.0001). ROC curve analysis showed that both NOXA expression and its combination with Mcl1 expression have fair discriminatory value between CRC and normal colorectal tissue. Combinatorial ROC analysis revealed the most significant discriminatory value of NOXA, MCL1 with cIAP1 and cIAP2 (AUC=0.834, p<0.0001) as a 5-gene panel of markers.

結論:

その結果、Noxa、Mcl1、DR5、cIAP1、cIAP2のmRNA発現はCRCで有意に抑制されており、CRCと正常大腸組織との間で有意な識別価値を持つマーカーのパネルを提供できる可能性があることがわかった。

CONCLUSION: Noxa, Mcl1, DR5, cIAP1 and cIAP2 mRNA expression are significantly deregulated in CRC and could provide a panel of markers with significant discriminatory value between CRC and normal colorectal tissue.

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