多剤耐性肺がん細胞の細胞毒性を高めるためのPt(IV)高分子プロドラッグとTPGSをベースとしたハイブリッドミセル

Hybrid micelles based on Pt (IV) polymeric prodrug and TPGS for the enhanced cytotoxicity in drug-resistant lung cancer cells.

• Le He
• Jiaxi Xu
• Xu Cheng
• Min Sun
• Bing Wei
• Nanchi Xiong
• Jiayu Song
• Xin Wang
• Rupei Tang

抄録

多剤耐性（MDR）はがん治療の失敗の主な原因であり、MDRを逆転させるために化学療法剤とP-gp阻害剤を相乗的に送達するための多刺激応答性ナノキャリアの設計に関心が高まっています。プラチナ(IV)配位高分子プロドラッグとTPGSをベースとしたハイブリッドミセルは、化学療法の改善と副作用の軽減を目的として開発された。本研究では、オルトエステルモノマーとジアミンジクロロジースコキナト白金(DSP)を用いた縮合重合により、pH/レドックス二重感応性ポリマーを合成した。得られたハイブリッドミセルは均一なサイズ(38nm)を有し、様々な生理的条件下で良好な安定性を示した。一方、in vitroでの薬物放出プロファイルから、これらのミセルは酸性・還元性環境下では完全に脱重合し、pH5.0＋10mM DTTで12時間以内に80%以上のシスプラチンが放出されることが明らかになった。さらに重要なことは、同時に放出された大量のTPGSが薬剤排出ポンプの機能を効果的に阻害し、A549/DDP細胞に対するシスプラチンの細胞毒性を有意に高めたことである。A549/DDP多細胞スフェロイド上のミセルの増殖阻害率は79.5%であったが、遊離シスプラチンの増殖阻害率はわずか6.8%であった。したがって、これらのハイブリッドミセルは、腫瘍MDRの克服に有望であり、in vivoでのさらなる研究や他の治療薬への応用が期待される。

Multidrug resistance (MDR) is a primary cause of failure in oncotherapy and interest is growing in the design of multi-stimuli responsive nano-carriers to synergistically deliver chemotherapeutic agents and P-gp inhibitors to reverse MDR. The hybrid micelles based on a Platinum (IV)-coordinate polymeric prodrugs and TPGS were developed to improve chemotherapy and reduce side effects. The pH/redox dual-sensitive polymers were synthesized by condensation polymerization using ortho ester monomer and diamminedichlorodisuccinatoplatinum (DSP). The hybrid micelles possessed uniform size (38 nm) and displayed good stability in various physiological conditions. In contrast, in vitro drug release profiles indicated that these micelles could be completely depolymerized under acidic and reducing environment, thereby more than 80 % cisplatin were released within 12 h at pH 5.0 plus 10 mM DTT. More importantly, a large amount of TPGS released simultaneously could effectively inhibit the function of drug efflux pumps, which significantly enhanced the cytotoxicity of cisplatin against A549/DDP cells. The growth inhibition rate of micelles on A549/DDP multicellular spheroids was 79.5 %, while that of free cisplatin was only 6.8 %. Therefore, these hybrid micelles are promising in overcoming tumor MDR and worth doing further research in vivo and extend to other therapeutic agents.

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