胆嚢充満作用を低減したGタンパク質共役型胆汁酸受容体1（GPBAR1、TGR5）ソフトドラッグの設計

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Eur J Med Chem.2020 Jul;203:112619. S0223-5234(20)30591-2. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112619.Epub 2020-07-12.

胆嚢充満作用を低減したGタンパク質共役型胆汁酸受容体1（GPBAR1、TGR5）ソフトドラッグの設計

Design of G-protein-coupled bile acid receptor 1 (GPBAR1, TGR5) soft drugs with reduced gallbladder-filling effects.

Fanghui Han
Mengmeng Ning
Hua Cao
Yangliang Ye
Ying Feng
Ying Leng
Jianhua Shen

PMID: 32682201 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112619.

抄録

Gタンパク質共役型胆汁酸受容体TGR5アゴニストは、2型糖尿病や消化器疾患の治療薬として広く開発されてきたが、全身的なオンターゲットの副作用、特に胆嚢充満作用のため、課題も多かった。ここでは、これらのリスクを回避するために、ソフトドラッグ指定のTGR5アゴニストとして、薬効後に速やかに代謝される特性を有する化合物を設計・合成しました。その中で、化合物19は、3日間の連続投与で全身曝露がほとんどなく、胆嚢の安全性も良好であり、TGR5アゴニストの開発に新たな戦略を提供した。

The G-protein-coupled bile acid receptor TGR5 agonists were widely developed in type 2 diabetes and gastrointestinal disorders, but were also full of challenges, due to the systemic on-targeted side effects, especially the gallbladder-filling effects. Here, to circumvent these risks, several TGR5 agonists with soft-drug designation had been designed and synthesized with the properties of rapid metabolized after drug effect. Among them, compound 19 showed negligible systemic exposure and favorable gallbladder safety on a 3-day continuous administration, providing a novel strategy for developing TGR5 agonists.