神経炎症がAPOE遺伝子型に依存したネプリリジンの発現を促進することを明らかにした

Neuroinflammation drives APOE genotype-dependent differential expression of neprilysin.

• David Graykowski
• Kyle Kasparian
• John Caniglia
• Yelena Gritsaeva
• Eiron Cudaback

抄録

アルツハイマー病（AD）は、アミロイドβ（Aβ）プラークの沈着と広範な神経炎症を特徴とする壊滅的な神経変性疾患である。ADの原因は不明のままですが、複数の要因は、心臓病、糖尿病、以前の頭部外傷だけでなく、遺伝的決定要因の数を含む病気に寄与する可能性が高いです。アポリポ蛋白（APOE）ε4対立遺伝子の継承は、AD発症の最も強力な遺伝的危険因子であり、病因を促進し、疾患全体の重症度を増加させます。APOEはコレステロールのホメオスタシスの主要な調節因子として長い間認識されてきましたが、現在では様々な自然免疫系のプロセスにおけるAPOEの役割がより高く評価されています。実際、APOEは中枢神経系における免疫の重要なメディエーターであるグリアの遺伝子発現プロファイルを変化させることにより、大部分は脳内の炎症環境を調節している。APOEとADとの関連は約30年前に初めて観察されましたが、APOEε4がADの病因や病態生理に影響を与えるメカニズムはよく分かっていません。圧倒的なデータは、APOE ε4が未解明の分子機構によって中枢アミロイド代謝を阻害し、それによって疾患の基礎を築いているという仮説を支持している。多数のアミロイド分解酵素（ADE）が脳内のAβ蓄積を制御しており、それゆえに貴重な治療標的となっている。活性化されたミクログリアやアストロサイトによって発現するメタロエンドペプチダーゼであるネプリリリーシン（NEP）は、様々なAβ種を分解することができる幅広いスペクトルのADEである。本研究では、APOE遺伝子型が神経炎症下の脳内グリアのNEPを異なる形で制御する可能性を調べるためにデザインされたin vivoおよびin vitro実験について記述する。その結果、APOE遺伝子型に依存した神経炎症時のグリアのNEP発現の差異がAD発症に寄与する可能性があることを明らかにした。

Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurodegenerative disorder characterized by the deposition of amyloid-beta (Aβ) plaques and widespread neuroinflammation. While the cause of AD remains unknown, multiple factors likely contribute to the disease, including heart disease, diabetes, previous head injury, as well as a number of genetic determinants. Inheritance of the apolipoprotein (APOE) ε4 allele represents the strongest genetic risk factor for development of AD, driving pathogenesis and increasing overall disease severity. APOE has long been recognized as a key regulator of cholesterol homeostasis, although a greater appreciation now exists for its role in various innate immune system processes. Indeed, APOE modulates inflammatory environments in brain in large part by altering gene expression profiles in glia, important mediators of immunity in the CNS. While the association between APOE and AD was first observed nearly three decades ago, the mechanism by which APOE ε4 influences the etiology and pathophysiology of AD is not well characterized. Overwhelming data supports the hypothesis that APOE ε4 dysregulates central amyloid metabolism by an undetermined molecular mechanism, thus laying the foundation for disease. A host of amyloid-degrading enzymes (ADEs) regulate Aβ accumulation in brain, and therefore represent valuable therapeutic targets. Neprilysin (NEP), a metalloendopeptidase expressed by activated microglia and astrocytes, is a broad-spectrum ADE able to degrade a variety of Aβ species. Here we describe in vivo and in vitro experiments designed to investigate the potential for APOE genotype to differentially regulate glial NEP in brain under neuroinflammatory conditions. Our results provide a novel mechanism by which APOE genotype-dependent differential expression of NEP by glia during neuroinflammation may contribute to AD pathogenesis.

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