BDE-209の経口曝露は、B16-F10細胞を接種したC57BL/6マウスにおけるメラノーマの転移性拡大を調節する

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Chemosphere.2020 Jul;260:127556. S0045-6535(20)31751-3. doi: 10.1016/j.chemosphere.2020.127556.Epub 2020-07-10.

BDE-209の経口曝露は、B16-F10細胞を接種したC57BL/6マウスにおけるメラノーマの転移性拡大を調節する

Oral exposure to BDE-209 modulates metastatic spread of melanoma in C57BL/6 mice inoculated with B16-F10 cells.

Patricia Manuitt Brito
Stellee Marcela Petris Biscaia
Tugstenio Lima de Souza
Amandia Batscheuer Ramos
Joelma Leão-Buchir
Aliciane de Almeida Roque
Daniel de Lima Bellan
Edvaldo da Silva Trindade
Francisco Filipak Neto
Ciro Alberto de Oliveira Ribeiro

PMID: 32682134 DOI: 10.1016/j.chemosphere.2020.127556.

抄録

ポリ臭化ジフェニルエーテル(PBDE)は、プラスチック製品の製造に広く使用されている臭素系難燃剤であり、難燃剤の中でも特に難燃性が高いとされています。デカブロモジフェニルエーテル(BDE-209)は大気中に最も多く存在し、ヒトの血液、母乳、臍帯に含まれています。インビトロ研究では、BDE-209がマウスメラノーマ細胞（B16F10）に干渉し、がんの進行に重要なイベントである細胞死率、増殖、遊走を調節することが示されています。BDE-209がマウスモデルにおける転移形成を調節するかどうかを評価するために、C57BL/6 マウスに BDE-209（0.08、0.8、8μg/kg）を経口投与（5 日間隔、45 日間）した（計 9 投与）。その後、マウスにBDE-209を4回追加投与し、尾静脈にメラノーマ細胞（B16-F10）を接種した。細胞接種後20日目に血液、肺、肝臓、腎臓、脳を採取し、血液学的、生化学的、形態学的分析を行った。その結果、血液中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の値がわずかに高く、また肝臓のプロオキシダント状態が高いことから、BDE-209を接種したマウスは肝臓に障害があることが示唆された。インビボでは肺への転移形成を目的としているが、非標的臓器（肝臓、脳、腎臓、生殖腺）では意外にも観察された。類似性試験の結果、対照群の個体間では高い近接性が認められ、対照群と曝露群の間には非類似性指数が認められた。今回のデータは、マウス（C57BL/6）に対するBDE-209の既知の肝毒性を裏付けるものであり、BDE-209の過去の継続的な曝露により、インビボでのB16F10細胞の転移性播種が増加していることを初めて示している。

Polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) are brominated, persistent and bioaccumulative flame retardants widely used in the manufacture of plastic products. Decabromodiphenyl ether (BDE-209) is the most prevalent PBDE in the atmosphere and found in human blood, breast milk and umbilical cord. In vitro studies showed that BDE-209 interferes with murine melanoma cells (B16F10), modulating cell death rates, proliferation and migration, important events for cancer progression. In order to evaluate if BDE-209 modulates metastasis formation in murine models, C57BL/6 mice were exposed to BDE-209 (0.08, 0.8 and 8 μg⁄kg) via gavage (5-day intervals for 45 days) (9 doses in total). Then, mice were inoculated with melanoma cells (B16-F10) at caudal vein receiving 4 additional doses of BDE-209. At 20th day post-cell inoculation, blood, lung, liver, kidney and brain were sampled for hematological, biochemical and morphological analyses. The slightly higher levels of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) in the blood and pro-oxidant state in the liver of BDE-exposed mice indicated liver damage. Although the in vivo approach is for metastasis formation in the lung, they were unexpectedly observed in non-target organs (liver, brain, kidney and gonads). The similarity test showed high proximity among individuals from the control and a dissimilarity index between the control and exposed groups. The present data corroborate the known hepatotoxicity of BDE-209 to mice (C57BL/6) and demonstrate for the first time the increase of metastatic dissemination of B16F10 cells in vivo due to previous and continuous BDE-209 exposure, revealing possible implications of this organic compound with melanoma malignancy related traits.