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シンバスタチン負荷高分子ミセルは、進行性慢性肝疾患の前臨床モデルにおいて、従来のスタチンよりも有効性が高く、毒性が低いことが示された
Simvastatin-loaded polymeric micelles are more effective and less toxic than conventional statins in a pre-clinical model of advanced chronic liver disease.
PMID: 32681987 DOI: 10.1016/j.nano.2020.102267.
抄録
慢性肝疾患（CLD）は、その合併症を軽減する以外に有効な治療法がない。シンバスタチンは、血管保護薬として、慢性肝疾患の実験的モデルで試験されており、有望な結果が得られているが、副作用も限定的であることが確認されている。シンバスタチンの治療効果を高めながら、これらの毒性を回避するために、2種類のPluronic®キャリア（PM108-simvとPM127-simv）をドラッグデリバリーシステムとして開発しました。PM127-simvはラット肝洞性内皮細胞（LSEC）において最も高い細胞内への内包率を示し、遊離シンバスタチンよりも有意に低い毒性を示し、細胞の表現型を改善しました。インビボでの生物分配は、主に肝臓で発見された注入されたPMの50％と肝であった。驚くべきことに、CLDモデルにPM127-simvを1週間投与したところ、PM127-simvは遊離のシンバスタチンよりも優れた門脈圧亢進抑制効果を示した。さらに、PM127-simvの毒性は認められませんでした。これらの結果は、シンバスタチンをLSECに標的として投与することが、CLDに対する有望な治療法であることを示しています。
Chronic liver disease (CLD) has no effective treatments apart from reducing its complications. Simvastatin has been tested as vasoprotective drug in experimental models of CLD showing promising results, but also limiting adverse effects. Two types of Pluronic® carriers loading simvastatin (PM108-simv and PM127-simv) as a drug delivery system were developed to avoid these toxicities while increasing the therapeutic window of simvastatin. PM127-simv showed the highest rates of cell internalization in rat liver sinusoidal endothelial cells (LSEC) and significant lower toxicity than free simvastatin, improving cell phenotype. The in vivo biodistribution was mainly hepatic with 50% of the injected PM found in the liver. Remarkably, after one week of administration in a model of CLD, PM127-simv demonstrated superior effect than free simvastatin in reducing portal hypertension. Moreover, no signs of toxicity of PM127-simv were detected. Our results indicate that simvastatin targeted delivery to LSEC is a promising therapeutic approach for CLD.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.