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グアノシンは軽度外傷性脳損傷後の行動およびミトコンドリアの生体エネルギー変化に対して保護する
Guanosine Protects Against Behavioural and Mitochondrial Bioenergetic Alterations after Mild Traumatic Brain Injury.
PMID: 32681970 DOI: 10.1016/j.brainresbull.2020.07.003.
抄録
外傷性脳損傷（TBI）は、外傷性の生体力学的な力によって引き起こされる不均質な脳障害である。ミトコンドリアは脳の生体エネルギーに重要な役割を果たしており、TBIは酸化ストレスと興奮毒性に関連したいくつかの結果を誘発することが、TBIを含む様々な実験モデルで明らかになっています。ミトコンドリアの生体エネルギーの変化は、記憶喪失や運動障害を含む神経精神医学的問題などの二次的な脳障害を軽減するための治療法のターゲットとなり得る。内因性の神経保護ヌクレオシドであるグアノシン（GUO）は、主に抗酸化防御システムを活性化し、酸化還元システムを維持する能力に起因して、脳神経変性を制御する長期的な利点を提供します。しかし、TBIによるミトコンドリアの生体エネルギーの低下に対してGUOがどのように作用しているのかについては、ほとんど知られていません。そこで、本研究の目的は、軽度のTBIモデルにおいて、GUOが脳皮質および海馬のミトコンドリアのバイオエネルギーに及ぼす影響を調べることであった。さらに、TBIによって誘発されたミトコンドリア損傷がラットの行動変容と関連しているかどうかを評価することを目的とした。その結果、TBIの24時間後にGUOを投与することで、ミトコンドリアの呼吸鎖の適応応答が促進され、酸素フラックスが増加し、TBIによって誘発される酸化的リン酸化（OXPHOS）のアンカップリングから保護され、アンカップリングで確立された呼吸電子伝達システム（ETS）が回復することが明らかになった。また、グアノシンは呼吸制御比（RCR）と生体エネルギー効率を向上させた。また、ミトコンドリアの生体エネルギーの低下は、運動障害、探索性障害、記憶障害と密接に関連していた。本研究では、GUOがミトコンドリアの酸素結合を促進することで、ミトコンドリアの生体エネルギーの低下を抑制することが示唆された。これらの知見は、TBIによって誘発される生体エネルギー代謝障害を標的とした将来の治療法の開発に貢献する可能性がある。
Traumatic brain injury (TBI) constitutes a heterogeneous cerebral insult induced by traumatic biomechanical forces. Mitochondria play a critical role in brain bioenergetics, and TBI induces several consequences related with oxidative stress and excitotoxicity clearly demonstrated in different experimental model involving TBI. Mitochondrial bioenergetics alterations can present several targets for therapeutics which could help reduce secondary brain lesions such as neuropsychiatric problems, including memory loss and motor impairment. Guanosine (GUO), an endogenous neuroprotective nucleoside, affords the long-term benefits of controlling brain neurodegeneration, mainly due to its capacity to activate the antioxidant defense system and maintenance of the redox system. However, little is known about the exact protective mechanism exerted by GUO on mitochondrial bioenergetics disruption induced by TBI. Thus, the aim of this study was to investigate the effects of GUO in brain cortical and hippocampal mitochondrial bioenergetics in the mild TBI model. Additionally, we aimed to assess whether mitochondrial damage induced by TBI may be related to behavioral alterations in rats. Our findings showed that 24 h post-TBI, GUO treatment promotes an adaptive response of mitochondrial respiratory chain increasing oxygen flux which it was able to protect against the uncoupling of oxidative phosphorylation (OXPHOS) induced by TBI, restored the respiratory electron transfer system (ETS) established with an uncoupler. Guanosine also increased respiratory control ratio (RCR) and bioenergetics efficiency. In addition, mitochondrial bioenergetics failure was closely related with locomotor, exploratory and memory impairments. The present results suggest GUO promotes further efficiency of mitochondrial OXPHOS coupling determinated by HRR reducing the bioenergetics failure in different brain regions. These findings may contribute to the development of future therapies with a target on failure energetic metabolism induced by TBI.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.