6-ショウガオールは、Akt-mTOR-STAT3シグナル伝達経路を介して、ミクログリアが介在する神経炎症と虚血性脳損傷を減衰させる

6-Gingerol attenuates microglia-mediated neuroinflammation and ischemic brain injuries through Akt-mTOR-STAT3 signaling pathway.

• Ying Liu
• ShiJi Deng
• Zhi Zhang
• Yue Gu
• ShengNan Xia
• XinYu Bao
• Xiang Cao
• Yun Xu

抄録

神経炎症は虚血性脳障害の病態形成に重要である。過剰に活性化されたミクログリアが介在する炎症は、虚血性脳損傷において非常に重要な役割を果たしています。食用ショウガ（Zingiber Officinale）から得られる6-Gingerolは、炎症に対する保護効果を示します。今回の研究では、6-ショウガオールがin vitroで虚血性脳損傷後3日目に梗塞の大きさを小さくし（P=0.0184）、神経機能を改善する（P=0.04）ことを明らかにしました。6-ショウガオールには抗炎症作用があることから、さらにin vivoおよびin vitroでミクログリアを介した神経炎症への影響を調べました。その結果、6-ショウガオール投与群では、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β、P=0.0213）、インターロイキン-6（IL-6、P=0.0316）、誘導性NO合成酵素（iNOS、P=0.0229）のレベルが低下していた。さらに，リポ多糖（LPS）刺激を受けたミクログリアでは，6-ショウガオール投与により，IL-6，IL-1β，細胞間一酸化窒素（NO），iNOSなどの炎症性サイトカインが阻害されていた。また、6-ショウガオールは、リポ多糖（LPS）刺激ミクログリアにおいて、セリン-スレオニンプロテインキナーゼ（Akt）-哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）-シグナル伝達物質および転写活性化物質（STAT3）のリン酸化を強力に抑制することが示唆された。以上のことから、本研究では、6-ショウガオールがAkt-mTOR-STAT3経路をダウンレギュレーションすることにより、ミクログリアが介在する神経炎症を抑制し、脳虚血傷害を改善することが示唆された。

Neuroinflammation is critical for the pathogenesis of ischemia brain damage. Over-activated microglia-mediated inflammation plays a very important role in ischemia cerebral injuries. 6-Gingerol, obtained from edible ginger (Zingiber Officinale) exhibits protective effects against inflammation. In this study, we found that 6-Gingerol could reduce the size of infarction (P = 0.0184) and improve neurological functions (P = 0.04) at the third day after ischemic brain injury in vitro. Since 6-Gingerol has the anti-inflammatory effects, we further investigated its impacts on neuroinflammation mediated by microglia both in vivo and in vitro. We found that the levels of pro-inflammatory cytokines Interleukin-1 beta (IL-1β, P = 0.0213), Interleukin-6 (IL-6, P = 0.0316), and inducible NO synthase (iNOS, P = 0.0229) in the infarct penumbra were lower in 6-Gingerol treated groups. Furthermore, microglia induced pro-inflammatory cytokines, such as IL-6, IL-1β, incremental intercellular nitric oxide (NO), as well as iNOS were blocked by the treatment of 6-Gingerol in lipopolysaccharide (LPS) stimulated microglia. In terms of mechanism, 6-Gingerol potently suppressed phosphorylation of serine-threonine protein kinase (Akt) - mammalian target of rapamycin (mTOR) - signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in LPS-treated microglia. Taken together, the present study suggested that 6-Gingerol improved cerebral ischemia injury by suppressing microglia-mediated neuroinflammation by down-regulating Akt-mTOR-STAT3 pathway.

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