すべてのCF患者における嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター（CFTR）回復のための新興技術

Emerging Technologies for Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Restoration in all People with CF.

• Marie E Egan

抄録

2019年は、ほとんどのCF患者が効果的なモジュレーター治療を利用できるようになった年であるため、嚢胞性線維症（CF）コミュニティにとって画期的な年として記憶されることになるだろう[1-3]。これらの治療法は、患者の内因性変異型嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター（CFTR）の機能を最適化し、CFTRチャネルの機能を回復させるものです[1,2,4-6]。小分子ライブラリのハイスループットスクリーニングと薬効化学の組み合わせにより、多くの人に驚くほど効果的な新しいモジュレーター治療法がもたらされたが、このアプローチがすべての人にゲームを変えるような治療法を提供するとは考えにくい。なぜなら、最も有望なモジュレーター治療に対する反応は変化に富み、活発な研究が行われている分野だからです。また、CF患者の中には、変調、増強、最適化のための変異タンパク質を産生しない患者が約10％存在し、これらの患者にとっては、このような治療法が大きな利益をもたらす可能性は低いと考えられます。PTC124のようなナンセンス変異を持つ患者のタンパク質産生を促進する低分子治療法を開発する努力は、予想以上に困難であることが証明されています[7]。この患者集団に有効な新しい治療法を開発する必要がある。これらの新しい治療法は、リボ核酸（RNA）治療、デオキシリボ核酸（DNA）治療、遺伝子編集技術を含む遺伝子ベースの治療法となる。それぞれのアプローチは、CFに罹患した細胞において機能的なCFTRの発現をもたらすことになる。理想的には、これらのアプローチは、毎日投与される効果的なモジュレーターよりも少ない頻度での投与を必要とするだろう。例えば、RNAベースの治療は定期的に投与することができる。最終的には、特定の遺伝子を改変する治療法を用いた治療は、一生に一度の治療となり、永続的な治癒につながる可能性がある（図１）。2019年の北米嚢胞性線維症会議のプレナリー1に基づいているこのレビューでは、CF[8-13]の治療のためのRNA療法、遺伝子導入療法、遺伝子編集療法の可能性、および1回限りの治療に向けてこれらの新興治療法の力を利用する際に直面しなければならないであろう課題を検討する。この記事は著作権で保護されています。無断複写・転載を禁じます。

2019 will be remembered as a landmark year for the Cystic Fibrosis (CF) community because it marks the year when effective modulator therapy became available for most CF patients[1-3]. effective modulator therapy has the potential to change the trajectory of patients' health and long-term outcomes. These therapies optimize the function of the patients' endogenous mutant Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), which results in return of CFTR channel function [1,2,4-6]. Although the combination of high throughput screening of small molecule libraries and medicinal chemistry have resulted in amazing new effective modulator therapies for many, it is unlikely that this approach will provide a game changing therapy for all. In part because the response to even the most promising modulator therapy is variable and an area of active investigation. Also, there are about 10% of patients with CF who don't produce a mutant protein to modulate, potentiate or optimize and for these patients such therapies are unlikely to be of significant benefit. Efforts to develop small molecule therapy to promote protein production in patients with nonsense mutations such as PTC124 has proved to be far more challenging than predicted [7]. There is a need to develop new therapeutic approaches that can work for this patient population. These new therapies will be genetic-based therapies that include ribonucleic acid (RNA) therapies, deoxyribonucleic acid (DNA) therapies and gene editing technologies. Each approach will result in functional CFTR expression in CF affected cells. Ideally, these approaches would require less frequent dosing than effective modulators, which are given daily. For instance, RNA based treatments could be given periodically. Ultimately, treatment with certain gene-altering treatments could be given once in a lifetime and lead to a permanent cure (Figure 1). In this review which is based on Plenary 1 from the North American Cystic Fibrosis Conference in 2019 which is based on Plenary 1 from the North American Cystic Fibrosis Conference in 2019 we will examine the potential of RNA therapies, gene transfer therapies and gene editing therapies for the treatment of CF[8-13], as well as the challenges that will need to be faced as we harness the power of these emerging therapies towards a one-time cure. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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