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TocilizumabによるIL-6受容体遮断は、WAG/Rijラットの不在てんかんモデルにおいて、抗てんかん作用および抗てんかん作用を示した
IL-6 Receptor Blockade by Tocilizumab Has Anti-absence and Anti-epileptogenic Effects in the WAG/Rij Rat Model of Absence Epilepsy.
PMID: 32681356 DOI: 10.1007/s13311-020-00893-8.
抄録
インターロイキン-6（IL-6）の脳脊髄液（CSF）および血漿中の発現量の増加は、痙攣性てんかんやうつ病の症状の重症度と密接に関連している。一方、小児（非けいれん性）の不在てんかんにおけるこのサイトカインの役割については、現在のところほとんど知られていない。本研究の目的は、トシリズマブ（TCZ、10および30mg/kg/日）による急性および慢性治療が、WAG/Rijラットにおける欠神発作、その発症、および関連する精神疾患の併存に及ぼす潜在的な影響を調べることである。リポ多糖類（LPS）による炎症過程の変化は、欠神発作の活動性を高めることが知られている。そこで、TCZの中心的な作用を調べるために、抗IL-6R抗体を投与することで、WAG/Rijラットにおけるリポ多糖（LPS）またはIL-6誘発性の不在てんかん活動の変化を調節できるかどうかを検討した。本研究では、TCZを投与した場合、両用量の投与により、生後6ヶ月（投与中止後1ヶ月）のWAG/Rijラットにおける欠神発作の発現が、未投与の対照群に比べて有意に減少し、疾患修飾効果を示したことを明らかにした。また、6ヵ月後の欠神発作の発現低下は、併存する抑うつ様行動の減少を伴っていたが、不安関連行動には効果は認められなかった。TCZを30mg/kgで急性投与した場合には、25時間持続する抗無発作性が認められた。TCZとI.c.v. LPSまたはIL-6を併用投与したところ、TCZはWAG/Rijラットにおいて両炎症性薬剤による欠神発作の悪化を抑制し、中枢性の抗炎症性保護作用を示した。これらの結果は、WAG/Rijラットにおける欠神発作の発生と維持の基礎となるてんかん発症過程において、IL-6とそれに伴う神経炎症の役割の可能性を示唆している。以上のことから、IL-6シグナル伝達は、不在発作てんかんやうつ病様疾患の薬理学的ターゲットとなる可能性があると考えられます。
Increased expression of interleukin-6 (IL-6) both in cerebrospinal fluid (CSF) and plasma is closely associated with convulsive epilepsy and symptom severity of depression. By comparison, at present, little is known about the role of this cytokine in childhood (non-convulsive) absence epilepsy. The aim of this work was to investigate the potential effects of acute and chronic treatment with tocilizumab (TCZ, 10 and 30 mg/kg/day), on absence seizures, their development, and related psychiatric comorbidity in WAG/Rij rats. It is known that lipopolysaccharide (LPS)-induced changes in inflammatory processes increase absence epileptic activity. In order to study the central effects of TCZ, we investigated whether administration of this anti-IL-6R antibody could modulate the lipopolysaccharide (LPS) or IL-6-evoked changes in absence epileptic activity in WAG/Rij rats. Our results demonstrate that TCZ, at both doses, significantly reduced the development of absence seizures in adult WAG/Rij rats at 6 months of age (1 month after treatment suspension) compared with untreated controls, thus showing disease-modifying effects. Decreased absence seizure development at 6 months of age was also accompanied by reduced comorbid depressive-like behavior, whereas no effects were observed on anxiety-related behavior. Acute treatment with TCZ, at 30 mg/kg, had anti-absence properties lasting ~25 h. The co-administration TCZ with i.c.v. LPS or IL-6 showed that TCZ inhibited the worsening of absence seizures induced by both proinflammatory agents in the WAG/Rij rats, supporting a central anti-inflammatory-like protective action. These results suggest the possible role of IL-6 and consequent neuroinflammation in the epileptogenic process underlying the development and maintenance of absence seizures in WAG/Rij rats. Accordingly, IL-6 signaling could be a promising pharmacological target in absence epilepsy and depressive-like comorbidity.