AAVα-シヌクレインを用いたパーキンソン病モデルラットにおけるα-シヌクレイン誘発性変化の電気生理学的測定による分類

Classification of α-synuclein-induced changes in the AAV α-synuclein rat model of Parkinson's disease using electrophysiological measurements of visual processing.

• Freja Gam Østergaard
• Marc M Himmelberg
• Bettina Laursen
• Hartwig R Siebner
• Alex R Wade
• Kenneth Vielsted Christensen

抄録

早期診断と疾患進行のモニタリングに適したバイオマーカーは、パーキンソン病（PD）のような神経変性疾患の疾患修飾治療法を開発するための基礎となります。パーキンソン病は、運動合併症のほかに、視覚処理の障害も特徴としている。ここでは、PDの確立されたげっ歯類モデルにおいて、ウイルスを介した黒質のα-シヌクレインの過剰発現がどのように視覚処理に影響を与えるかを調査した。ベクターを一方的に注入した後、線条体と上毛包（SC）でヒトα-シヌクレインが検出された。並行して、末期のSCの患側からの一過性のVEPの潜伏にも有意な遅延が認められた。PFE360を用いたロイシンリッチリピートキナーゼの阻害は、VEPの遅延を回復させることができず、代わりにVEP波形の潜時を増加させた。サポートベクターマシン分類器は、定常状態の視覚誘発電位（SSVEP）の周波数領域データを用いて、ラットを「疾患状態」に応じて正確に分類した。全体的に、これらの知見は、ネズミのVEPの潜伏時間は、α-シヌクレインの発現増加を媒介とする変化に敏感であり、特に完全な過剰発現が得られた場合には敏感であることを示している。

Biomarkers suitable for early diagnosis and monitoring disease progression are the cornerstone of developing disease-modifying treatments for neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease (PD). Besides motor complications, PD is also characterized by deficits in visual processing. Here, we investigate how virally-mediated overexpression of α-synuclein in the substantia nigra pars compacta impacts visual processing in a well-established rodent model of PD. After a unilateral injection of vector, human α-synuclein was detected in the striatum and superior colliculus (SC). In parallel, there was a significant delay in the latency of the transient VEPs from the affected side of the SC in late stages of the disease. Inhibition of leucine-rich repeat kinase using PFE360 failed to rescue the VEP delay and instead increased the latency of the VEP waveform. A support vector machine classifier accurately classified rats according to their `disease state' using frequency-domain data from steady-state visual evoked potentials (SSVEP). Overall, these findings indicate that the latency of the rodent VEP is sensitive to changes mediated by the increased expression of α-synuclein and especially when full overexpression is obtained, whereas the SSVEP facilitated detection of α-synuclein across reflects all stages of PD model progression.