胚性幹細胞由来心筋細胞における成熟心室サブタイプの優位性が生体内で増加している

Increased predominance of the matured ventricular subtype in embryonic stem cell-derived cardiomyocytes in vivo.

• Hajime Ichimura
• Shin Kadota
• Toshihide Kashihara
• Mitsuhiko Yamada
• Kuniaki Ito
• Hideki Kobayashi
• Yuki Tanaka
• Naoko Shiba
• Shinichiro Chuma
• Shugo Tohyama
• Tatsuichiro Seto
• Kenji Okada
• Koichiro Kuwahara
• Yuji Shiba

抄録

ヒト多能性幹細胞由来の心筋細胞が「心臓再生」に影響を与え、傷ついた心臓の瘢痕組織を電気的に結合させて置き換えることが可能であることを示す証拠が蓄積されている。しかし、電気的に結合した移植片心筋細胞は、最近の大規模動物移植モデル研究において、移植後の一過性の心室頻拍を自然に誘発することが明らかになった。この現象は、移植した心筋細胞の特性の変化に由来するのではないかと考えた。ヒト胚性幹細胞由来心筋細胞（hES-CMs）には結節型心筋細胞が含まれており、ワーキングタイプの心筋細胞よりも自然に早く収縮することがin vitro実験で明らかになった。ラットの心臓に移植した場合、結節型心筋細胞はワーキングタイプの心筋細胞よりも増殖能力が低く、移植された心筋細胞は最終的には比較的成熟した心室性心筋細胞のみで構成されていた。移植したhESC-CMsのRNA配列を解析したところ、成熟した心室性心筋細胞関連遺伝子の発現が増加し、同時に結節性心筋細胞関連遺伝子の発現が低下していることが確認された。このように、電気的に興奮可能な結節性心筋細胞の一時的な移植は、移植後の一過性の心室頻拍の発生を説明する可能性があるが、移植後の不整脈を制御するためには、さらなる大規模な動物モデルの研究が必要である。

Accumulating evidence suggests that human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes can affect "heart regeneration", replacing injured cardiac scar tissue with concomitant electrical integration. However, electrically coupled graft cardiomyocytes were found to innately induce transient post-transplant ventricular tachycardia in recent large animal model transplantation studies. We hypothesised that these phenomena were derived from alterations in the grafted cardiomyocyte characteristics. In vitro experiments showed that human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes (hESC-CMs) contain nodal-like cardiomyocytes that spontaneously contract faster than working-type cardiomyocytes. When transplanted into athymic rat hearts, proliferative capacity was lower for nodal-like than working-type cardiomyocytes with grafted cardiomyocytes eventually comprising only relatively matured ventricular cardiomyocytes. RNA-sequencing of engrafted hESC-CMs confirmed the increased expression of matured ventricular cardiomyocyte-related genes, and simultaneous decreased expression of nodal cardiomyocyte-related genes. Temporal engraftment of electrical excitable nodal-like cardiomyocytes may thus explain the transient incidence of post-transplant ventricular tachycardia, although further large animal model studies will be required to control post-transplant arrhythmia.