β-アドレナリン作動性のミトコンドリア活性阻害作用と血管新生阻害作用を協調させることで、腫瘍の増殖を抑制する

Coordinate β-adrenergic inhibition of mitochondrial activity and angiogenesis arrest tumor growth.

• Cristina Nuevo-Tapioles
• Fulvio Santacatterina
• Konstantinos Stamatakis
• Cristina Núñez de Arenas
• Marta Gómez de Cedrón
• Laura Formentini
• José M Cuezva

抄録

ミトコンドリア代謝は、腫瘍成長のメカニズムに対する有望なターゲットとして浮上している。ここでは、ミトコンドリアの呼吸を阻害する薬剤を同定するために、FDA承認のライブラリをスクリーニングした。β1遮断薬であるネビボロールは、コンプレックスIとATP合成酵素活性を協調的に阻害することで、癌細胞の酸化的リン酸化を特異的に阻害する。コンプレックスIの阻害は、NDUFS7のリン酸化を阻害することによって行われます。ATP合成酵素の阻害は、ATPase Inhibitory Factor 1 (IF1)の過剰発現と酵素への結合によって発揮されます。驚くべきことに、ネビボロールはまた、内皮細胞の増殖を停止させることにより、腫瘍の血管新生を停止させる。全体として、ミトコンドリアと血管新生を標的とすることで、代謝と酸化ストレスの危機を誘発し、大腸がんや乳がんの成長を抑制する。ネビボロールは、がん患者の治療に再利用されることが期待されている。

Mitochondrial metabolism has emerged as a promising target against the mechanisms of tumor growth. Herein, we have screened an FDA-approved library to identify drugs that inhibit mitochondrial respiration. The β1-blocker nebivolol specifically hinders oxidative phosphorylation in cancer cells by concertedly inhibiting Complex I and ATP synthase activities. Complex I inhibition is mediated by interfering the phosphorylation of NDUFS7. Inhibition of the ATP synthase is exerted by the overexpression and binding of the ATPase Inhibitory Factor 1 (IF1) to the enzyme. Remarkably, nebivolol also arrests tumor angiogenesis by arresting endothelial cell proliferation. Altogether, targeting mitochondria and angiogenesis triggers a metabolic and oxidative stress crisis that restricts the growth of colon and breast carcinomas. Nebivolol holds great promise to be repurposed for the treatment of cancer patients.