脳内サイトカインが多い統合失調症患者では、脳内サイトカインが多い非統合失調症患者に比べてNF-κBの活性化が弱い

Nuclear factor kappa B activation appears weaker in schizophrenia patients with high brain cytokines than in non-schizophrenic controls with high brain cytokines.

• Caitlin E Murphy
• Adam J Lawther
• Maree J Webster
• Makoto Asai
• Yuji Kondo
• Mitsuyuki Matsumoto
• Adam K Walker
• Cynthia Shannon Weickert

抄録

背景:

既知の感染症がないにもかかわらず炎症状態が高い精神分裂病患者は、より重度の認知障害、皮質灰白質の減少、神経病理学的な悪化に悩まされている。炎症性サイトカイン合成の主要な転写活性化因子である核内因子κB（NF-κB）の上流に位置する因子をコードする転写産物は、対照群と比較して統合失調症の前頭皮質で増加している。しかし、これらの変化が疾患特異的なものなのか、統合失調症や高神経炎症状態の人に限定されたものなのか、あるいは統合失調症の脳に見られる重要なNF-κB阻害剤（HIVEP2）の喪失に起因するものなのか、その程度は検証されていません。

BACKGROUND: High inflammation status despite an absence of known infection characterizes a subpopulation of people with schizophrenia who suffer from more severe cognitive deficits, less cortical grey matter, and worse neuropathology. Transcripts encoding factors upstream of nuclear factor kappa B (NF-κB), a major transcriptional activator for the synthesis of pro-inflammatory cytokines, are increased in the frontal cortex in schizophrenia compared to controls. However, the extent to which these changes are disease-specific, restricted to those with schizophrenia and high-neuroinflammatory status, or caused by loss of a key NF-κB inhibitor (HIVEP2) found in schizophrenia brain, has not been tested.

方法:

ヒト141例（対照69例、統合失調症72例）の脳と、HIVEP2を欠失したマウス（野生型6例、ノックアウトマウス7例）の13例の脳を用いて、死後前頭前野のサンプルを評価した。プロ炎症性サイトカインおよび急性期タンパク質SERPINA3の遺伝子発現を用いて、ヒトサンプルにおける神経炎症バイオタイプの高・低群をクラスター解析により分類した。18の正準および非正準NF-κB経路遺伝子の発現は、ヒトおよびマウス組織におけるqPCRによって評価された。

METHODS: Post-mortem prefrontal cortex samples were assessed in 141 human brains (69 controls and 72 schizophrenia) and 13 brains of wild-type mice and mice lacking HIVEP2 (6 wild-type, 7 knockout mice). Gene expression of pro-inflammatory cytokines and acute phase protein SERPINA3 was used to categorize high and low neuroinflammation biotype groups in human samples via cluster analysis. Expression of 18 canonical and non-canonical NF-κB pathway genes was assessed by qPCR in human and mouse tissue.

結果:

ヒトでは、NF-κB の非カノニカルな上流活性化因子が、診断の有無にかかわらず神経炎症患者では一般的に上昇していることがわかり、サイトカイン mRNA が高い場合には、対照者と統合失調症患者の両方で NF-κB が活性化されていることが示唆されました。しかし、神経炎症の高い統合失調症患者では、NF-κBの上流活性化因子の転写増加が、神経炎症の高い対照群と比較して弱い（あるいは全く見られない）ことが示された。HIVEP2のmRNAの減少は神経炎症状態の高い統合失調症患者に特異的であり、HIVEP2を欠損したマウスでは活性化ミクログリアによって誘導されるNF-κB転写産物の減少も認められた。

RESULTS: In humans, we found non-canonical upstream activators of NF-κB were generally elevated in individuals with neuroinflammation regardless of diagnosis, supporting NF-κB activation in both controls and people with schizophrenia when cytokine mRNAs are high. However, high neuroinflammation schizophrenia patients had weaker (or absent) transcriptional increases of several canonical upstream activators of NF-κB as compared to the high neuroinflammation controls. HIVEP2 mRNA reduction was specific to patients with schizophrenia who also had high neuroinflammatory status, and we also found decreases in NF-κB transcripts typically induced by activated microglia in mice lacking HIVEP2.

結論:

以上の結果から、統合失調症患者の一部では、炎症性サイトカインの皮質発現が高く、HIVEP2の皮質発現が低いことが、サイトカイン発現が高い非統合失調症対照者と比較して比較的弱いNF-κB転写シグネチャと関連していることが明らかになった。この比較的マイルドなNF-κB誘導は、統合失調症特有の抑制を反映しているのではないかと推測される。

CONCLUSIONS: Collectively, our results show that high cortical expression of pro-inflammatory cytokines and low cortical expression of HIVEP2 in a subset of people with schizophrenia is associated with a relatively weak NF-κB transcriptional signature compared to non-schizophrenic controls with high cytokine expression. We speculate that this comparatively milder NF-κB induction may reflect schizophrenia-specific suppression possibly related to HIVEP2 deficiency in the cortex.