健康マウスおよびストレプトゾトシン誘発糖尿病マウスにおける坐骨神経ブロック後のブピバカインおよびリポソームブピバカインの神経毒性

Neurotoxicity of bupivacaine and liposome bupivacaine after sciatic nerve block in healthy and streptozotocin-induced diabetic mice.

• Liljana Markova
• Nejc Umek
• Simon Horvat
• Admir Hadžić
• Max Kuroda
• Tatjana Stopar Pintarič
• Vesna Mrak
• Erika Cvetko

抄録

背景:

長時間作用型局所麻酔薬（塩酸ブピバカインなど）やブピバカインの徐放性製剤（リポソームブピバカインなど）は、糖尿病性神経障害の状況下で使用すると神経毒性を示す可能性がある。本研究の目的は、坐骨神経ブロック後のストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病マウスにおけるブピバカインおよびリポソームブピバカインの神経毒性を評価することであった。局所麻酔薬の神経毒性の指標として、G比（軸索径を大繊維径で割ったものとして定義）で評価した繊維密度の低下と骨髄化の減少を用いた。

BACKGROUND: Long-acting local anaesthetics (e.g. bupivacaine hydrochloride) or sustained-release formulations of bupivacaine (e.g. liposomal bupivacaine) may be neurotoxic when applied in the setting of diabetic neuropathy. The aim of the study was to assess neurotoxicity of bupivacaine and liposome bupivacaine in streptozotocin (STZ) - induced diabetic mice after sciatic nerve block. We used the reduction in fibre density and decreased myelination assessed by G-ratio (defined as axon diameter divided by large fibre diameter) as indicators of local anaesthetic neurotoxicity.

結果:

糖尿病マウスの血漿中グルコース濃度は健常対照マウスと比較して高く（P<0.001）、尾部フリックと足底テストの熱潜伏時間に有意差があった（P<0.001）。糖尿病マウスと非糖尿病マウスの両方において、0.25%ブピバカイン塩酸による坐骨神経ブロックは、1.3%リポソームブピバカインまたは生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム)で処理された神経と比較して、有意に大きいG比と軸索径をもたらした(P<0.01)。さらに、0.25%ブピバカイン塩酸による坐骨神経ブロックは、STZ誘発糖尿病マウス(P<0.05)と非糖尿病マウス(P<0.01)の両方において、対照(未処置)の坐骨神経と比較して、繊維密度が低く、大繊維および軸索径が高い結果となった。急性または慢性炎症の証拠はどの治療群でも観察されませんでした。

RESULTS: Diabetic mice had higher plasma levels of glucose (P < 0.001) and significant differences in the tail flick and plantar test thermal latencies compared to healthy controls (P < 0.001). In both diabetic and nondiabetic mice, sciatic nerve block with 0.25% bupivacaine HCl resulted in a significantly greater G-ratio and an axon diameter compared to nerves treated with 1.3% liposome bupivacaine or saline (0.9% sodium chloride) (P < 0.01). Moreover, sciatic nerve block with 0.25% bupivacaine HCl resulted in lower fibre density and higher large fibre and axon diameters compared to the control (untreated) sciatic nerves in both STZ-induced diabetic (P < 0.05) and nondiabetic mice (P < 0.01). No evidence of acute or chronic inflammation was observed in any of the treatment groups.

結論:

我々の探索的研究では、ブピバカイン塩酸塩（7mg/kg）による坐骨神経ブロックは、リポソームブピバカイン（35mg/kg）や生理食塩水ではなく、神経毒性の組織形態学的指標をもたらした。組織学的所見は、糖尿病マウスと健常対照マウスで類似していた。

CONCLUSIONS: In our exploratory study the sciatic nerve block with bupivacaine HCl (7 mg/kg), but not liposome bupivacaine (35 mg/kg) or saline, resulted in histomorphometric indices of neurotoxicity. Histologic findings were similar in diabetic and healthy control mice.