炭酸脱水酵素阻害剤アセタゾラミドは、A20/BalbCマウスB細胞リンパ腫におけるCHOP治療応答を増強し、エフェクターT細胞浸潤を刺激する

Carbonic Anhydrase Inhibitor Acetazolamide Enhances CHOP Treatment Response and Stimulates Effector T-Cell Infiltration in A20/BalbC Murine B-Cell Lymphoma.

• Gábor Méhes
• Orsolya Matolay
• Lívia Beke
• Marianna Czenke
• Róbert Pórszász
• Edit Mikó
• Péter Bai
• Ervin Berényi
• György Trencsényi

抄録

がん関連炭酸脱水酵素（CA）活性の阻害は、抗腫瘍反応を増強する有望な方法である。in vitroでのデータは、いくつかのがん種におけるCA阻害剤との併用による細胞障害性薬剤の有効性の改善を示唆している。しかし、CAの発現に関するデータは蓄積されているにもかかわらず、B細胞リンパ腫治療に向けた実験的・臨床的研究は不足している。そこで、我々は、CA阻害剤であるアセタゾラミド（AA）の従来のCHOP治療レジメンに対する効果を、A20/BalbC in vivoシンジェネティックマウスリンパ腫モデルを用いて検証することにした。腫瘍の増殖特性、18F-MISO-PET活性、組織形態、細胞増殖、T細胞免疫浸潤を単回投与または複数回投与の組み合わせで測定した。すべての結果は、CHOP+AAの組み合わせは、未治療のコントロール、またはCHOPまたはAAの単回投与と比較して、抗腫瘍効果が有意に増加することを示唆している。CD3+およびCD8+ T細胞免疫浸潤は、古典的なCHOPプロトコールと比較して、CHOP+AA併用後に3〜4倍に増加した。結論として、CA阻害剤AAは、侵攻性リンパ腫において抗腫瘍治療であるCHOPと相乗的に作用すると考えられる。細胞毒性効果に加えて、AAや他のより選択的なブロッカーは、微小環境を修飾することで腫瘍関連免疫応答をサポートする可能性がある。したがって、CA阻害剤は、リンパ腫やその他の悪性腫瘍における特異的な免疫療法をサポートするアジュバントとして有望な候補である。

The inhibition of cancer-related carbonic anhydrase (CA) activity is a promising way to intensify anti-tumor responses. In vitro data suggest improved efficacy of cytotoxic drugs in combination with CA-inhibitors in several cancer types. Despite accumulating data on CA-expression, experimental or clinical studies towards B-cell lymphoma therapy are missing. We therefore decided to test the effect of the CA-inhibitor acetazolamide (AA) on the conventional CHOP treatment regimen using the A20/BalbC in vivo syngeneic mouse lymphoma model. Tumor growth characteristics, 18F-MISO-PET activity, histomorphology, cell proliferation, and T-cell immune infiltrate were determined following single or multiple dose combinations. All results point to a significant increase in the anti-tumor effect of CHOP+AA combinations compared with the untreated controls or with the single CHOP or AA treatments. CD3+ and CD8+ T-cell immune infiltrate increased 3-4 times following CHOP+AA combination compared with the classical CHOP protocol. In conclusion, CA-inhibitor AA seems to act synergistically with the anti-tumor treatment CHOP in aggressive lymphoma. Further to a cytotoxic effect, AA and other more selective blockers potentially support tumor-associated immune responses through the modification of the microenvironment. Therefore, CA-inhibitors are promising candidates as adjuvants in support of specific immunotherapies in lymphoma and other malignancies.