セリアック病の治療のためのグルテン分解酵素

Gluten Degrading Enzymes for Treatment of Celiac Disease.

• Guoxian Wei
• Eva J Helmerhorst
• Ghassan Darwish
• Gabriel Blumenkranz
• Detlef Schuppan

抄録

セリアック病（セリアック病）は、世界のほとんどの人口の約1％が罹患している。セリアック病は、軽度の症状から軽度または重度の吸収不良まで、幅広い範囲の臨床症状を示し、様々な自己免疫疾患と関連している可能性があります。CeDは、小麦および関連する穀物からのグルテンタンパク質の摂取によって誘発され、維持される。消化管消化に抵抗するグルテンペプチドは、抗原的にHLA-DQ2またはHLA-DQ8を介して腸粘膜のグルテン特異的T細胞に提示され、これはCeDに必要な遺伝的素因となる。現在までのところ、仕事上または社会的環境では維持が困難なグルテンフリー食の厳格な遵守以外に、CeDに対する有効な治療法または承認された治療法はない。さらに、CeD患者の多くは、微量のグルテンに対する高い感受性のために、食事を遵守しているにもかかわらず、活動性の疾患を有する。したがって、グルテンフリー食を補完する安全な薬理学的治療法が緊急に必要とされている。グルテン分解酵素を用いた経口酵素療法は、有望な治療法である。前提条件は、そのような酵素が胃-十二指腸条件下で活性であり、T細胞を活性化するグルテンペプチドを迅速に中和し、ヒトの消費に対して安全であることである。プロリルエンドペプチダーゼ、システインプロテアーゼおよびサブチリシンを含むいくつかの酵素は、インビトロおよびインビボでヒト消化抵抗性グルテンペプチドを開裂することができる。例としては、細菌由来のいくつかのプロリルエンドペプチダーゼ、天然の経口コロニーザーであるもの由来のサブチライシン、および最適化されたグルテン分解活性を有する合成酵素が挙げられる。例外なく、これらの酵素は、抗原性グルテンペプチドに特徴的な、そうでなければ異常なグルタミンおよびプロリンが豊富なドメインを切断しなければならない。さらに、これらの酵素は、胃の酸性環境と十二指腸の中性に近いpHの両方で安定して活性でなければなりません。本レビューでは、CeDの治療のために特徴づけられ、評価されてきた酵素に焦点を当て、その起源と活性、臨床評価、および治療応用のための課題について論じている。新規開発には、消化管内での酵素の安定性を高めるための腸管コーティングや遺伝子組み換えなどの戦略が含まれる。

Celiac disease (CeD) affects about 1% of most world populations. It presents a wide spectrum of clinical manifestations, ranging from minor symptoms to mild or severe malabsorption, and it may be associated with a wide variety of autoimmune diseases. CeD is triggered and maintained by the ingestion of gluten proteins from wheat and related grains. Gluten peptides that resist gastrointestinal digestion are antigenically presented to gluten specific T cells in the intestinal mucosa via HLA-DQ2 or HLA-DQ8, the necessary genetic predisposition for CeD. To date, there is no effective or approved treatment for CeD other than a strict adherence to a gluten-free diet, which is difficult to maintain in professional or social environments. Moreover, many patients with CeD have active disease despite diet adherence due to a high sensitivity to traces of gluten. Therefore, safe pharmacological treatments that complement the gluten-free diet are urgently needed. Oral enzyme therapy, employing gluten-degrading enzymes, is a promising therapeutic approach. A prerequisite is that such enzymes are active under gastro-duodenal conditions, quickly neutralize the T cell activating gluten peptides and are safe for human consumption. Several enzymes including prolyl endopeptidases, cysteine proteases and subtilisins can cleave the human digestion-resistant gluten peptides in vitro and in vivo. Examples are several prolyl endopeptidases from bacterial sources, subtilisins from that are natural oral colonizers and synthetic enzymes with optimized gluten-degrading activities. Without exception, these enzymes must cleave the otherwise unusual glutamine and proline-rich domains characteristic of antigenic gluten peptides. Moreover, they should be stable and active in both the acidic environment of the stomach and under near neutral pH in the duodenum. This review focuses on those enzymes that have been characterized and evaluated for the treatment of CeD, discussing their origin and activities, their clinical evaluation and challenges for therapeutic application. Novel developments include strategies like enteric coating and genetic modification to increase enzyme stability in the digestive tract.