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特発性肺線維症および急性肺障害を緩和するロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤の設計および合成
Design and synthesis of Leukotriene A4 hydrolase inhibitors to alleviate idiopathic pulmonary fibrosis and acute lung injury.
PMID: 32679453 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112614.
抄録
特発性肺線維症（IPF）と急性肺損傷（ALI）は、好中球の機能不全に起因する2つの深刻な公衆衛生上の問題と考えられています。これらは慢性的な炎症を引き起こし、その後の組織障害と関連しています。これまでにも、臨床現場で効率的な治療に応用されている薬剤はほとんどありませんでした。これまでの研究では、ロイコトリエンB（LTB）が好中球の炎症反応を誘導する重要な内因性分子であることが明らかになっています。LTBの生合成を阻害することは、IPFやALIの治療戦略として期待されている。本研究では、45種類のヒドロキサム酸誘導体を製造し、化合物26をロイコトリエンA4ヒドロラーゼ（LTAH）、すなわちLTBの生合成に重要な酵素の高選択性リード化合物としてスクリーニングした。本化合物は、IPFマウスモデルにおいて好中球性炎症を早期に緩和するとともに、LTBの生合成を阻害するメカニズムを介してLPSによる急性肺障害を緩和することができます。本化合物がIPFやALIの治療薬としてのリード化合物となるかどうかは、今後の検証が必要です。
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and acute lung injury (ALI) are considered two severe public health issues, attributed to malfunctions of neutrophils. They can cause chronic inflammation and have association with subsequent tissue damages. There have been rare drugs applying to the efficient treatment in clinical practice. Existing research revealed that Leukotriene B (LTB) is the critical endogenous molecule to induce neutrophil inflammatory response. LTB blocking biosynthesis is the potential strategy treating IPF and ALI. In the present study, 45 hydroxamic acid derivatives were produced, and compound 26 was screened out as a highly selective Lead compound of Leukotriene A4 Hydrolase (LTAH), i.e., an enzyme critical to the biosynthesis of LTB. This compound is capable of relieving neutrophilic inflammation in an IPF mouse model at early stage, as well as mitigating LPS-induced acute lung injury via a mechanism of LTB blocking biosynthesis in vivo. Whether this compound acts as the potential lead compound for the treatment of IPF and ALI requires further verification.
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