性は肝性脳症における腸内微生物組成・機能の違いと関連している

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J. Hepatol..2020 Jul;S0168-8278(20)30457-8. doi: 10.1016/j.jhep.2020.06.046.Epub 2020-07-14.

性は肝性脳症における腸内微生物組成・機能の違いと関連している

Sex is associated with differences in gut microbial composition and function in hepatic encephalopathy.

Krishnakant Saboo
Amirhossein Shamsaddini
Mihir V Iyer
Chang Hu
Andrew Fagan
Edith A Gavis
Melanie B White
Michael Fuchs
Douglas M Heuman
Masoumeh Sikaroodi
Ravishankar K Iyer
Patrick M Gillevet
Jasmohan S Bajaj

PMID: 32679299 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.06.046.

抄録

背景と目的:

肝硬変や肝性脳症（HE）では、微生物叢の変化が腸-肝臓-脳軸に影響を与える可能性があるが、これらの変化に対する性差の影響は不明である。我々は、異なる治療法で肝硬変と肝性脳症（HE）を有する女性と比較して、男性の糞便微生物叢の組成/機能性の違いを明らかにすることを目的とした。

BACKGROUND AND AIMS: Altered microbiota can affect gut-liver-brain axis in cirrhosis and hepatic encephalopathy (HE), but the impact of sex on these changes is unclear. We aimed to determine differences in fecal microbiota composition/functionality in men compared to women with cirrhosis and HE on differing treatments.

方法:

肝硬変の男女と対照群を対象に、便マイクロバイオーム組成（16srRNAシークエンシング）および群間の微生物機能解析を横断的に行った。リファキシミン＋ラクチュロースのHE（HE-Rif）、ラクチュロースのみのHE（HE-Lac）、HEなしの肝硬変（No-HE）をランダムフォレスト分類器を用いて、男性では対照群と、女性では対照群と比較した。また、男性と女性を比較した。

METHODS: Men and women with cirrhosis and controls underwent stool microbiome composition (16srRNA sequencing) and microbial functional analysis between groups cross-sectionally. HE on rifaximin+lactulose(HE-Rif), HE on lactulose only(HE-Lac) and cirrhosis without HE(No-HE) were compared to controls within men and then within women using random forest classifier. Men and women were also compared.

結果:

肝硬変619例（男性466例、女性153例）と対照群142例（男性92例、女性50例）の計761例を対象とした。男性の方が高齢でPPIの使用量が多かったが、MELDスコア、No-HE（n=319）、HE-lac（n=130）、HE-Rif（n=170）の割合は同程度であった。コントロール対肝硬変、コントロール対No-HEの鑑別のPPI/年齢調整AUCは、女性では男性よりも高かったが、No-HE対HE-Lacでは逆転していた。コントロール対HE-Rifの鑑別は性差を超えて同様であった。PERMANOVAおよびAUC解析では、肝硬変、No-HEおよびHE-Lacでは男性と女性で差があったが、HE-Rifでは差がなかった。疾患の進行に伴い、常在菌は性差なく減少し、病原菌は増加した。男性では、LactobacillaceaeはHE-Lacで高値を示したが、HE-Rifでは減少し、Veillonellaceaeは減少した。グルタミン酸および芳香族化合物の分解に関連する経路は、すべての段階で男性で高かった。また、エストロゲンの前駆体であるアンドロステンジオンの分解は、HE-Rifでは女性よりも男性の方が低かったが、これは女性化を促進している可能性が高いと考えられた。

RESULTS: 761 subjects, 619 cirrhosis (466 men,153 women) and 142 controls (92 men, 50 women) were included. Men were older and used more PPI but MELD score, No-HE (n=319), HE-lac (n=130) and HE-Rif (n=170) proportion were similar. PPI/age-adjusted AUC of differentiation between controls versus cirrhosis, and controls versus No-HE were higher within women than men but was reversed No-HE versus HE-Lac. Control versus HE-Rif differentiation was similar across sexs. Men versus women were different in all cirrhosis, No-HE and HE-Lac but not HE-Rif on PERMANOVA and AUC analyses. Autochthonous taxa decreased and pathobionts increased with disease progression regardless of sex. In men, Lactobacillaceae were higher in HE-Lac but decreased in HE-Rif, with Veillonellaceae. Pathways related to glutamate and aromatic compound degradation were higher in men at all stages. Degradation of androstenedione, an estrogenic precursor, was lower in men versus women in HE-Rif, likely enhancing feminization.

結論:

この横断的研究では、ラクトバシルレース科とヴェイロネラセ科に焦点を当てたHE治療とアンドロステンジオン分解に性差があることが示されている。これらを性特異的な転帰に結びつけるさらなる研究が必要である。

CONCLUSIONS: In this cross-sectional study, there is a sex difference with HE therapies focused on Lactobacillaceae and Veillonellaceae and androstenedione degradation. Further studies linking these to sex-specific outcomes are needed.