ラットにおける5日間の暴露後のレガシー臭素系難燃剤と新興臭素系難燃剤の比較毒性と肝トランスクリプトーム

Comparative Toxicity and Liver Transcriptomics of Legacy and Emerging Brominated Flame Retardants following 5-Day Exposure in the Rat.

• Keith R Shockley
• Michelle C Cora
• David E Malarkey
• Daven Jackson-Humbles
• Molly Vallant
• Brad J Collins
• Esra Mutlu
• Veronica G Robinson
• Surayma Waidyanatha
• Amy Zmarowski
• Nicholas Machesky
• Jamie Richey
• Sam Harbo
• Emily Cheng
• Kristin Patton
• Barney Sparrow
• J K Dunnick

抄録

3種類のレガシー系難燃剤と6種類の新興臭素系難燃剤*の相対毒性を、雄のハーラン・スプラッグ・ドーリーラットを用いて検討した。各難燃剤の肝細胞および甲状腺毒性は、9種類の難燃剤（コーン油中経口投与）を1日あたり0.1～1000μmol/kg体重で5日間暴露した後に評価しました。左肝葉の病理組織学とトランスクリプトーム解析を行った。その結果、2種類のレガシー(PBDE-47, HBCD)と1種類の新興難燃剤(HCDBCO)への曝露後、肝細胞の遠心性肥大と肝重量の増加が認められた。総サイロキシン（TT4）濃度は、PBDE-47曝露後に最も大きく低下した。PBDE-47、decaBDE、HBCDの肝臓トランスクリプトームは、肝臓疾患関連および代謝関連のトランスクリプトームが増加していることが特徴的であった。他の難燃剤（TBB, TBPH, TBBPA-DBPE, BTBPE, DBDPE, HCDBCO）では、肝臓疾患や代謝トランスクリプトームの変化はほとんど認められなかった。PBDE-47は、Nrf2抗酸化経路の転写産物が最も多く発現しており、肝細胞毒性のエンドポイントを最も破壊したが、decaBDE、HBCD、TBB、HCBCO暴露後には、Nrf2抗酸化経路の活性化も見られた。これらの研究は、より詳細な臭素系難燃剤毒性試験の必要性を優先的に検討するための情報を提供しています。*3 種類の従来の臭素系難燃剤：ポリ臭化ジフェニルエーテル 47（PBDE 47）、デカブロモジフェニルエーテル（decaBDE）、ヘキサブロモシクロドデカン（HBCD）。2-エチルヘキシル-2,3,4,5-テトラブロモ安息香酸エステル（TBB）、ビス（2-エチルヘキシル）テトラブロモフタレート（TBPH）、テトラブロモビスフェノールA-ビス（2,3-ジブロモプロピルエーテル（TBBPA-DBPE）。1,2-ビス（トリブロモフェノキシ）エタン（BTBPE）、デカブロモジフェニルエタン（DBDPE）、ヘキサクロロシクロペンタジエニルジブロモシクロオクタン（HCDBCO）。

The relative toxicity of three legacy and six emerging brominated flame retardants* was studied in the male Harlan Sprague Dawley rat. The hepatocellular and thyroid toxicity of each flame retardant was evaluated following five-day exposure to each of the nine flame retardants (oral gavage in corn oil) at 0.1 - 1000 μmol/kg body weight per day. Histopathology and transcriptomic analysis were performed on the left liver lobe. Centrilobular hypertrophy of hepatocytes and increases in liver weight were seen following exposure to two legacy (PBDE-47, HBCD) and to one emerging flame retardant (HCDBCO). Total thyroxine (TT4) concentrations were reduced to the greatest extent after PBDE-47 exposure. The PBDE-47, decaBDE, or HBCD liver transcriptome was characterized by upregulation of liver disease-related and/or metabolic transcripts. Fewer liver disease or metabolic transcript changes were detected for the other flame retardants studied (TBB, TBPH, TBBPA-DBPE, BTBPE, DBDPE, or HCDBCO). PBDE-47 exhibited the most disruption of hepatocellular toxic endpoints, with the Nrf2 antioxidant pathway transcripts upregulated to the greatest extent, although some activation of this pathway also occurred after decaBDE, HBCD, TBB, and HCBCO exposure. These studies provide information that can be used for prioritizing the need for more in-depth brominated flame retardant toxicity studies. *three legacy brominated flame retardants: polybrominated diphenyl ether 47 (PBDE 47), decabromodiphenyl ether (decaBDE), and hexabromocyclododecane (HBCD); **six "emerging" brominated flame retardants: 2-ethylhexyl-2,3,4,5-tetrabromobenzoate (TBB), bis(2-ethylhexyl) tetrabromophthalate (TBPH), tetrabromobisphenol A-bis(2,3-dibromopropyl ether (TBBPA-DBPE), 1,2-bis(tribromophenoxy)ethane (BTBPE), decabromodiphenylethane (DBDPE), hexachlorocyclopentadienyl-dibromocyclooctane (HCDBCO).

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