超高速マジックアングルスピニング下でのプロトン検出固体NMRによる製剤の定量化

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J Pharm Sci.2020 Jul;S0022-3549(20)30359-2. doi: 10.1016/j.xphs.2020.06.026.Epub 2020-07-14.

超高速マジックアングルスピニング下でのプロトン検出固体NMRによる製剤の定量化

Quantifying Pharmaceutical Formulations from Proton Detected Solid-State NMR under Ultrafast Magic Angle Spinning.

Mingyue Li
Xingyu Lu
Wei Xu
Gregory M Troup
Michael J McNevin
Haichen Nie
Yongchao Su

PMID: 32679211 DOI: 10.1016/j.xphs.2020.06.026.

抄録

製剤中の薬物の物理化学的安定性を理解するためには、固形製剤中の有効な医薬品成分の形態変換を調べることが重要です。医薬品は多成分で薬物負荷が低いという性質を持っているため、低検出限界で、かつ薬物分子と賦形剤を区別する化学的分解能で相安定性を定量することが、日常的な実験室での技術の課題となっていることが多い。最近の超高速マジックアングルスピニング（UF-MAS）技術の進歩により、プロトン検出型固体核磁気共鳴（ssNMR）技術により、より高い分解能と感度で医薬品の特性評価が可能となった。本研究では、60 kHzのUF-MAS技術を用いて、塩酸塩（PIO-HCl）を含む二元系と、典型的な賦形剤を含む多成分製剤中のピオグリタゾン遊離塩基（PIO-FB）の微量含有量を定量した最初の事例の一つを実証した。一次元H法は2つの形態を明確に区別することができ、1.77%(w/w)で検出限界を示した。さらに、この方法を二次元のH-H相関法に拡張し、ピークオーバーラップを最小化し、多成分製剤中のPIO-FBを約2.0%(w/w)定量することに成功しました。これらの結果から、H ssNMRが従来のC法よりも高分解能で高速に固体量を定量できる新しい手法であることが示されました。

Probing form conversions of active pharmaceutical ingredients in solid dosages is critical for understanding the physicochemical stability of drug substances in formulations. The multicomponent and low drug loading nature of drug products often results in challenges to quantify the phase stability, at a low detection limit and with the chemical resolution that differentiate drug molecules and excipients, for routine laboratory techniques. Recent advancement of ultrafast magic angle spinning (UF-MAS) enables proton-detected solid-state nuclear magnetic resonance (ssNMR) techniques to characterize pharmaceutical materials with enhanced resolution and sensitivity. This study demonstrates one of the first documented cases implementing 60 kHz UF-MAS techniques to quantify the minor content of pioglitazone free base (PIO-FB) in a binary system with its hydrochloride salt (PIO-HCl) and a multicomponent formulation with typical excipients. One-dimensional H methods can unambiguously differentiate the two forms and exhibit a limit of detection at 1.77% (w/w). Moreover, we extended it to a two-dimensional H-H correlation for minimizing peak overlap and successfully quantifying approximately 2.0 % (w/w) PIO-FB in a multicomponent formulation. These results have demonstrated that H ssNMR as a novel method to quantify solid dosages at a higher resolution and faster acquisition than conventional C techniques.