チアミン代謝機能障害症候群の中国人患者7名における11の新規変異と臨床的特徴

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Eur J Med Genet.2020 Jul;:104003. S1769-7212(20)30091-4. doi: 10.1016/j.ejmg.2020.104003.Epub 2020-07-14.

チアミン代謝機能障害症候群の中国人患者7名における11の新規変異と臨床的特徴

Eleven novel mutations and clinical characteristics in seven Chinese patients with thiamine metabolism dysfunction syndrome.

Dongxiao Li
Jinqing Song
Xiyuan Li
Yi Liu
Hui Dong
Lulu Kang
Yupeng Liu
Yao Zhang
Ying Jin
Hanzhou Guan
Chongchen Zhou
Yanling Yang

PMID: 32679198 DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.104003.

抄録

チアミン代謝機能障害症候群（THMD）は、常染色体劣性遺伝を有する臨床的にも遺伝的にも不均一な脳症の一群である。SLC19A3、SLC25A19、SLC19A2、TPK1の4つの遺伝子がこの疾患と関連している。本研究では、中国人THMD患者7名の臨床的、生化学的、分子的特徴を明らかにすることを目的とした。ミトコンドリアDNAと核内DNAの次世代シークエンシングを行い、原因となる突然変異を同定した。これらの患者は生後1～27ヶ月の亜急性脳症を呈していた。脳磁気共鳴画像（MRI）では大脳基底核の異常が認められ、Leigh症候群を示唆していた。尿中α-ケトグルタル酸値は5例で高値を示した．4人の患者では、THMD2と関連するSLC19A3に5つの新規変異（c.1276_1278delTAC, c.265A>C, c.197T>C, c.850T>C, 全遺伝子欠失）が認められた。2人の患者では、SLC25A19に4つの新規変異（c.194C>T、c.454C>A、c.481G>A、c.550G>C）が確認され、THMD4の診断を支持した。一方、TPK1には2つの新規変異（c.395T>Cとc.614-1G>A）が検出され、THMD5と診断された。これらの患者にはチアミン、ビオチン、対症療法が行われ、6名の患者には臨床的な改善が認められた。今回の結果により、THMDの表現型と遺伝子型のスペクトルが拡大し、7名の中国人患者で11の新規変異が確認された。早期診断と治療は予後に大きな影響を与える。

Thiamine metabolism dysfunction syndrome (THMD) comprises a group of clinically and genetically heterogeneous encephalopathies with autosomal recessive inheritance. Four genes, SLC19A3, SLC25A19, SLC19A2, and TPK1, are associated with this disorder. This study aimed to explore the clinical, biochemical and molecular characteristics of seven Chinese patients with THMD. Targeted next-generation sequencing of mitochondrial DNA and nuclear DNA was used to identify the causative mutations. The patients presented with subacute encephalopathy between the ages of 1-27 months. Brain magnetic resonance imaging (MRI) revealed abnormalities in the basal ganglia, indicating Leigh syndrome. Urine α-ketoglutarate in five patients was elevated. In four patients, five novel mutations (c.1276_1278delTAC, c.265A  >  C, c.197T  >  C, c.850T  >  C, whole gene deletion) were found in SLC19A3, which is associated with THMD2. In two patients, four novel mutations (c.194C  >  T, c.454C  >  A, c.481G > A, and c.550G > C) were identified in SLC25A19, supporting a diagnosis of THMD4. In one patient, two novel mutations (c.395T  >  C and c.614-1G > A) were detected in TPK1, which is indicative of THMD5. The patients received thiamine, biotin, and symptomatic therapy, upon which six patients demonstrated clinical improvement. Our findings expanded the phenotypic and genotypic spectrum of THMD, with eleven novel mutations identified in seven Chinese patients. Early diagnosis and treatment have a significant impact on prognosis.