α-リノレン酸は、ツイスト1発現を減衰させ、ツイスト1介在性上皮間葉転換を抑制することで、ヒトトリプルネガティブ乳がん細胞の遊走を阻害する

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Biochem. Pharmacol..2020 Jul;:114152. S0006-2952(20)30388-9. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114152.Epub 2020-07-14.

α-リノレン酸は、ツイスト1発現を減衰させ、ツイスト1介在性上皮間葉転換を抑制することで、ヒトトリプルネガティブ乳がん細胞の遊走を阻害する

α-Linolenic acid inhibits the migration of human triple-negative breast cancer cells by attenuating twist1 expression and suppressing twist1-mediated epithelial-mesenchymal transition.

Shih-Chung Wang
Hai-Lun Sun
Yi-Hsuan Hsu
Shu-Hui Liu
Chong-Kuei Lii
Chia-Han Tsai
Kai-Li Liu
Chin-Shiu Huang
Chien-Chun Li

PMID: 32679125 DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114152.

抄録

必須脂肪酸であるα-リノレン酸（ALA）は乳がんにおいて抗がん作用を有するが、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）における効果のメカニズムは不明なままである。我々は、MDA-MB231、MDA-MB468、Hs578T細胞を用いて、上皮間葉転換（EMT）の開始に必要であり、腫瘍転移を促進するTwist1へのALAの影響、およびTwist1を介した遊走を調べた。これらのTNBC細胞、特にMDA-MB-231細胞では、Twist1蛋白質が構成的に発現していた。100 uM ALAとTwist1 siRNAを投与すると、Twist1タンパク質の発現量が著しく減少し、細胞の遊走が抑制された。さらに、ALAは、Twist1 mRNAの発現と同様に、STAT3αの核内蓄積を一過性に減衰させました。ALAは、MDA-MB-231細胞において、JNK、ERK、Aktのリン酸化を有意に減少させ、Twist1のセリン68位でのリン酸化を減少させました。ALAはシクロヘキシミドの存在下でTwist1の分解を促進したが、ALAによるTwist1のユビキチン化と分解はMG-132によって抑制された。ALAによる前処理はTwist1 siRNAを模倣し、E-カドヘリンなどの上皮マーカーのタンパク質発現を増加させ、Twist1、Snail2、N-カドヘリン、ビメンチン、フィブロネクチンなどの間葉系マーカーのタンパク質発現を減少させた。以上の結果から、ALAはEMTの廃止だけでなく、Twist1を介したTNBC細胞の遊走を抑制することが可能であることが示唆されました。

α-Linolenic acid (ALA), an essential fatty acid, has anticancer activity in breast cancer, but the mechanism of its effects in triple-negative breast cancer (TNBC) remains unclear. We investigated the effect of ALA on Twist1, which is required to initiate epithelial-mesenchymal transition (EMT) and promotes tumor metastasis, and Twist1-mediated migration in MDA-MB231, MDA-MB468 and Hs578T cells. Twist1 protein was constitutively expressed in these TNBC cells, particularly MDA-MB-231 cells. Treatment with 100 uM ALA and Twist1 siRNA markedly decreased the Twist1 protein level and cell migration. Moreover, ALA transiently attenuated the nuclear accumulation of STAT3α as well as Twist1 mRNA expression. Treatment with ALA significantly attenuated the phosphorylation of JNK, ERK and Akt and decreased the phosphorylation of Twist1 at serine 68 in MDA-MB-231 cells. ALA accelerated Twist1 degradation in the presence of cycloheximide, whereas the ubiquitination and degradation of Twist1 by ALA was suppressed by MG-132. Pretreatment with ALA mimicked Twist1 siRNA, increased the protein expression of epithelial markers such as E-cadherin, and decreased the protein expression of mesenchymal markers including Twist1, Snail2, N-cadherin, vimentin, and fibronectin. Our findings suggest that ALA can be used not only to abolish EMT but also to suppressTwist1-mediated migration in TNBC cells.