エチフォキシンは、肥満のマウスモデルにおける体重増加を逆転させ、大腸細菌群を変化させます

Etifoxine reverses weight gain and alters the colonic bacterial community in a mouse model of obesity.

• Khalid S Ibrahim
• John A Craft
• Lincoln Biswas
• Janice Spencer
• Xinhua Shu

抄録

肥満は食生活や腸内微生物の生育異常と密接に関連しているが、精神疾患の治療に広く用いられている抗不安薬は、しばしば体重増加やそれに伴う代謝障害を引き起こす。我々は、これまで体重増加や腸内微生物への影響について研究されてこなかった抗不安薬であるエチフォキシンの効果に関心を持っている。ここでは、マウスに高脂肪食を与えて肥満を誘導したが、Etifoxineを腹腔内投与すると体重が減少し、血清コレステロールとトリグリセリドが減少することを見出した。肥満マウスでは脂質代謝に関連する肝内転写産物（cyp7a1、cyp27a1、abcg1、LXRα）と炎症性因子（TNFα、IL18）が増加していたが、これらの影響はcyp7a1以外のEtifoxine投与後に逆転した。盲腸由来の生物の分類学的プロファイルを16S rRNA遺伝子配列解析により作成し、肥満マウスとEtifoxineマウスでは多様性指標、Differential Abundance、機能的メタゲノミクスにより違いが見られた。Oscillospira属およびLachnospiraceae科およびClostridiales属の属に属する生物は、肥満マウスよりもコントロールマウスの方が高く、Etifoxine処理では中間的なレベルであった。群集代謝能に関しては、Etifoxineマウスは対照群と同様の特徴を有し、特にブタノエート代謝、スフィンゴ脂質代謝、脂質生合成、外来生物代謝に関しては対照群と同様の特徴を有していた。我々は、Etifoxineが胆汁酸合成などの宿主のプロセスや、ブタノエートやスフィンゴシンの産生によるシグナル伝達などの微生物のプロセスに影響を与え、結果としてコレステロール、脂質、炎症因子の減少をもたらすメカニズムを示唆している。我々は、微生物組成に対するエチフォキシンの間接的な効果は、排泄されたエチフォキシンのグルクロニドを代謝する微生物のβ-グルクロニダーゼによって媒介されていると推測している。

Obesity is intimately associated with diet and dysbiosis of gut microorganisms but anxiolytics, widely used in treatment of psychiatric conditions, frequently result in weight gain and associated metabolic disorders. We are interested in effects of the anxiolytic Etifoxine, which has not been studied with respect to weight gain or effects on gut microorganisms. Here we induced obesity in mice by feeding a high-fat diet but found that intraperitoneal administration of Etifoxine resulted in weight loss and decreased serum cholesterol and triglycerides. Obese mice had increased hepatic transcripts associated with lipid metabolism (cyp7a1, cyp27a1, abcg1 and LXRα) and inflammatory factors (TNFα and IL18) but these effects were reversed after Etifoxine treatment other than cyp7a1. Taxonomic profiles of the organisms from the caecum were generated by 16S rRNA gene sequencing and Obese and Etifoxine mice show differences by diversity metrics, Differential Abundance and functional metagenomics. Organisms in genus Oscillospira and genera from Lachnospiraceae family and Clostridiales order are higher in Control than Obese and at intermediate levels with Etifoxine treatment. With respect to community metabolic potential, Etifoxine mice have characteristics similar to Control and particularly with respect to metabolism of butanoate, sphingolipid, lipid biosynthesis and xenobiotic metabolism. We suggest mechanisms where-by Etifoxine influences processes of host, such as on bile acid synthesis, and microbiota, such as signalling from production of butanoate and sphingosine, resulting in decreased cholesterol, lipids and inflammatory factors. We speculate that the indirect effect of Etifoxine on microbial composition is mediated by microbial β-glucuronidases that metabolise excreted Etifoxine glucuronides.

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