ニフェジピン誘導AMPK活性化は、血管平滑筋細胞のオートファジーを増加させ、Caレベルを抑制することで老化を緩和することが示唆された

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Mech. Ageing Dev..2020 Jul;190:111314. S0047-6374(20)30110-X. doi: 10.1016/j.mad.2020.111314.Epub 2020-07-15.

ニフェジピン誘導AMPK活性化は、血管平滑筋細胞のオートファジーを増加させ、Caレベルを抑制することで老化を緩和することが示唆された

Nifedipine-induced AMPK activation alleviates senescence by increasing autophagy and suppressing of Ca levels in vascular smooth muscle cells.

Seul Gi Kim
Jin Young Sung
Jae-Ryong Kim
Hyoung Chul Choi

PMID: 32679123 DOI: 10.1016/j.mad.2020.111314.

抄録

カルシウム（Ca）のホメオスタシスは、いくつかの細胞タイプにおいて加齢に伴って障害され、この障害はオートファジーの障害につながる。カルシウム、老化、オートファジーに関するメカニズムを解明する必要がある。そこで私たちは、Ca レベルとオートファジー活性を制御することで、細胞の老化を改善できるのではないかと考えました。その結果、過酸化水素(HO)による細胞老化は、Ca の上昇、オートファジー活性の低下、哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)リン酸化の増加を伴うことが明らかになった。その結果、ニフェジピンの投与により、Ca の上昇、オートファジー障害、mTOR シグナルの低下により、HO 誘発性の老化が抑制され、その抑制は老化関連β-ガラクトシダーゼ（SA-β-gal）活性、老化マーカープロテイン 30（SMP30）、p53、p21 の発現と関連していることが明らかになった。さらに、HOによるオートファジー障害は、老化とユビキチン化タンパク質の蓄積を促進した。AMPK 阻害または AMPK siRNA を用いたトランスフェクションにより、ニフェジピンの抗老化効果は AMPK 活性化に関与していることが示された。これらの結果から、ニフェジピン誘導AMPK活性化は、オートファジーフラックスとCaレベルを調節することでVSMCの老化を抑制することが示唆された。

Calcium (Ca) homeostasis is disrupted during aging in several cell types and this disruption leads to autophagy impairment. The mechanisms regarding Ca, senescence, and autophagy need to be elucidated. Therefore, we hypothesized that cellular senescence can be improved by regulating Ca level and autophagy activity. We identified that hydrogen peroxide (HO)-induced senescence was accompanied by Ca elevation, impairment of autophagic flux and increase of mammalian target of rapamycin (mTOR) phosphorylation in VSMCs. The treatment of nifedipine dose-dependently suppressed HO-induced senescence by reducing Ca entry, autophagy impairment and mTOR signaling, and this suppression was found to be related to senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal) activity and the expressions of senescence marker protein 30 (SMP30), p53, and p21. Furthermore, HO-induced autophagy impairment also accelerated senescence and accumulations of ubiquitinated proteins. AMPK inhibition or transfection with AMPK siRNA showed that the anti-senescence effect of nifedipine involved AMPK activation. These results suggest nifedipine-inducted AMPK activation suppresses VSMC senescence by regulating autophagic flux and Ca levels.